Auteurs: M.M. Verduijn, H. Folmer

 

INLEIDING

Deze richtlijn beperkt zich tot de farmacotherapeutische aspecten van pijnbestrijding in de eerste lijn. Eerst worden enkele algemene principes besproken, gevolgd door het beleid. Een apart gedeelte is gereserveerd voor de behandeling van neuropathische pijn. Voor de behandeling van koliekpijn wordt verwezen naar de NHG-Standaard Urinesteenlijden en naar de Farmacotherapeutische richtlijn Geneesmiddelen in spoedeisende situaties (zie www.nhg.org).
Pijn is te onderscheiden in nociceptieve pijn en neuropathische pijn. Nociceptieve pijn is een onaangename sensorische en emotionele ervaring die in verband wordt gebracht met bestaande of dreigende weefselbeschadiging. Neuropathische pijn is het gevolg van een beschadiging of disfunctie van het perifere of het centrale zenuwstelsel, en kan zich uiten als een abnormale pijnervaring of een overgevoeligheid voor prikkels die normaal geen pijn veroorzaken.
Pijn heeft de functie (dreigende) weefselbeschadiging te signaleren en zoveel mogelijk te vermijden. Bij acute pijn is de relatie met weefselbeschadiging vaak gemakkelijk te leggen. Bij chronische pijn is het verband met de oorzaak minder duidelijk aan te geven en spelen psychische en sociale aspecten een grotere rol.
Pijnbeleving is subjectief. Talrijke psychische, sociale en culturele factoren bepalen hoe mensen de pijnprikkel ervaren (pijndrempel), welke betekenis zij aan de pijn toekennen (interpretatie) en hoe zij de klacht presenteren (hulpvraag). Angst, onrust, onzekerheid, eenzaamheid en verveling kunnen de pijnbeleving verergeren, aandacht, geruststelling en afleiding kunnen haar verminderen. In deze richtlijn wordt op de pijnbeleving verder niet ingegaan.

Achtergronden

Weefselbeschadiging is doorgaans de oorzaak van pijn. Uit beschadigd weefsel komen diverse neurotransmitters en andere chemische mediatoren vrij die de pijnreceptoren (die in het hele lichaam voorkomen) stimuleren of inhiberen. Op alle niveaus, vanaf het perifere zenuwstelsel tot in de hersenen zelf, wordt de nociceptieve informatie bewerkt. Deze ‘pijnmodulatie’ bepaalt grotendeels waar en hoe een individu pijn ervaart. Pijn kan chronisch worden en overgaan in het benigne pijnsyndroom als zij in de acute fase niet afdoende wordt behandeld. Sensitisatie speelt hierbij een rol (1).
Vaak zal behandeling van de onderliggende aandoening de pijn doen verdwijnen. Als causale behandeling niet mogelijk is, kan symptomatische pijnbestrijding nodig zijn om het ziektebeloop draaglijk te maken. De wijze van pijnbestrijding is afhankelijk van de oorzaak en de intensiteit van de pijn, en van de soort, waarbij met name het onderscheid tussen nociceptieve en neuropathische pijn van belang is. Men vermoedt dat de pijn bij 40 tot 50% van de patiënten met pijn bij kanker gedeeltelijk of geheel neuropathisch van aard is (2). In de behandeling van pijn bij kanker nemen opioïden een belangrijke plaats in (3). Als zij conform de richtlijnen gebruikt worden, is bij 85 à 90% van de patiënten met kanker redelijke tot adequate pijnstilling te bereiken (4).

Farmacotherapeutische behandelingsmogelijkheden

Bij pijnbestrijding volgt men een stapsgewijze aanpak, gebaseerd op de pijnladder van de WHO (5):

Beleid

Pijnbestrijding is gericht op het verminderen of laten verdwijnen van de pijn. Om de pijn adequaat te bestrijden moet men het juiste middel in voldoende hoge dosering toedienen op vaste tijdstippen met de juiste frequentie (afhankelijk van de werkingsduur). Bij hevige pijn moet het middel bovendien snel werken. Het effect van de behandeling moet regelmatig worden geŰvalueerd, zodat dosering en middel tijdig kunnen worden aangepast. Afhankelijk van het soort pijn kan het gebruik van andere medicamenten dan analgetica ge´ndiceerd zijn (zie onder Neuropathische pijn). In navolging van de NHG-Standaard Lage-rugpijn spreekt deze richtlijn van acute pijn als deze korter duurt dan zes weken, en van chronische pijn als deze langer duurt dan drie maanden. Benigne chronische pijnklachten kunnen mede voorkomen worden door ze in de acute fase adequaat te behandelen. Om de ernst van de pijn in te schatten gebruikt men steeds vaker een pijnschaal. Men vraagt daarbij de patiŰnt om enkele malen per dag de pijnklachten weer te geven op een schaal van 0 tot 10 (0 = geen pijn, 10 = voortdurende en ondraaglijke pijn). Geschikte tijdstippen om de pijn te meten zijn ĺs ochtends vˇˇr de toediening van de onderhoudsmedicatie en op het moment dat de onderhoudsmedicatie optimaal zou moeten werken (6).

Stap 1a: paracetamol

Bij acute en bij chronische pijn is paracetamol voor patiënten van alle leeftijden eerste keus, omdat dit middel een breed veiligheidsprofiel heeft en omdat er zeer ruime ervaring mee is opgedaan (7). Dit geldt in het bijzonder voor ouderen die langdurige pijnbehandeling nodig hebben, omdat zij gevoeliger zijn voor bijwerkingen van andere analgetica zoals NSAID’s.

Rectale toediening van paracetamol geeft een onvoorspelbaar wisselende, vertraagde absorptie. In de praktijk kan kortdurend een hogere rectale dosering van 30-40 mg/kg lichaamsgewicht nodig zijn om snelle pijnstilling te bereiken (8). Voor de kinderdoseringen in tabel 1 is gebruik gemaakt van het kinderformularium (editie 2007) van het Universitair Medisch Centrum Utrecht.



Tabel 1 Kinderdoseringen van paracetamol op basis van lichaamsgewicht (= lg)

Gewicht en leeftijd

                Bij gebruik tot 3 dagen

         Bij gebruik langer dan 3 dagen

 

 

oraal

rectaal

oraal

rectaal

 

4-6 dd 15 mg/kg lg

2-3 dd 30 mg/kg lg

4-6 dd 10 mg/kg lg

2-3 dd 20 mg/kg lg

 

3-6 kg
(0-3 mnd)

4 dd 2-4 ml drank (24mg/ml)

2-3 dd 1 zetpil 60/120 mg

 

 

 

6-10 kg
(3-12 mnd)

4-6 dd 4-6 ml drank (24mg/ml)

2-3 dd 1 zetpil 240 mg 3-4 dd 1 zetpil 120 mg

4-6 dd 2,5-4 ml drank (24mg/ml)

3-4 dd 1 zetpil 120 mg 2 dd 1 zetpil 240 mg

 

10-15 kg
(1-3 jaar)

4-6 dd 6-9 ml drank (24mg/ml)

3-4 dd 1 zetpil 240 mg

4-6 dd 4-6 ml drank (24mg/ml)

2-3 dd 1 zetpil 240 mg

 

15-20 kg
(3-5 jaar)

4-6 dd 9-12 ml drank (24mg/ml)
4-6 dd 1 tab 240 mg

2-3 dd 1 zetpil 500 mg

4-6 dd 6-8 ml drank (24mg/ml)
4-6 dd 1 tab 150 mg

3-4 dd 1 zetpil 240 mg 2 dd 1 zetpil 500 mg

 

20-25 kg
(5-7 jaar)

4-6 dd 1,5 tab 240mg

3-4 dd 1 zetpil 500 mg

4-6 dd 1 tab 240 mg

2-3 dd 1 zetpil 500 mg

 

25-30 kg
(7-9 jaar)

4-5 dd 1 tab 500mg

3-4 dd 1 zetpil 500 mg

5-6 dd 1 tab 240 mg
4 dd 1 tab 500 mg

2-3 dd 1 zetpil 500 mg

 

30-42,5 kg
(9-12 jaar)

4-6 dd 1 tab 500 mg

2-3 dd 1 zetpil 1000 mg

4-6 dd 1,5 tab 240 mg 4-5 dd 1 tab 500 mg

3-4 dd 1 zetpil 500 mg 2 dd 1 zetpil 1000 mg

 


Aanbevelingen voor paracetamolgebruik


Stap 1b: NSAID

Geef een NSAID wanneer paracetamol onvoldoende effect heeft of wanneer men tevens een anti-inflammatoir effect wenst (10). Hoewel de analgetische effecten van de verschillende NSAID’s vergelijkbaar zijn, kunnen er per patiënt onvoorspelbare verschillen optreden. Probeer daarom bij onvoldoende respons een ander NSAID. Voordat men van preparaat wisselt moet men zich echter afvragen of het voldoende hoog gedoseerd en lang genoeg toegediend was.
De belangrijkste bijwerkingen liggen op gastro-intestinaal en cardiovasculair gebied. Op grond van het risicoprofiel van en de ervaring met NSAID’s gaat de voorkeur uit naar ibuprofen, diclofenac en naproxen. Bij ouderen en bij kinderen is terughoudendheid geboden bij het voorschrijven van NSAID’s. Alleen van ibuprofen zijn toedieningsvormen voor kinderen beschikbaar. Zie voor het doseringsoverzicht tabel 2 en 3.

Tabel 2 Dosering van NSAID’s (volwassenen)

Geneesmiddel

Oraal

Rectaal

Ibuprofen

3-4 dd 400-600 mg (dragee, tablet)

3-4 dd 500 mg zetpil

Naproxen

2 dd 250-500 mg (tablet)

2 dd 1 zetpil 250-500 mg

Diclofenac

2-3 dd 25-50 mg of 2 dd 75 mg (tablet)
of zo nodig 2 dd 100 mg gedurende maximaal 1-2 dagen

2-3 dd 25-50 mg zetpil
of zo nodig 2 dd 1 zetpil 100 mg gedurende maximaal 1-2 dagen


Tabel 3 Kinderdoseringen ibuprofen



Gewicht (en leeftijd)

Oraal

Rectaal

Op basis van gewicht

20-30 mg/kg lichaamsgewicht in 3-4 doses, maximaal 3 dagen

10-15 kg
(1-3 jaar)

3-4 dd 3-5 ml drank (20 mg/ml)
of 3-4 dd 1 smelttablet (100 mg)

2-3 dd 1 zetpil 125 mg

15-20 kg
(3-5 jaar)

3-4 dd 5-7 ml drank (20 mg/ml) of
3-4 dd 1-1,5 smelttablet (100 mg)

3-4 dd 1 zetpil 125 mg

20-25 kg
(5-7 jaar)

3-4 dd 7-9 ml drank (20 mg/ml)
3-4 dd 1,5-2 smelttablet (100 mg)

4-5 dd 1 zetpil 125 mg

25-30 kg
(7-9 jaar)

3-4 dd 200 mg (tablet, dragee, capsule)

4-6 dd 1 zetpil 125 mg

30-42,5 kg
(9-12 jaar)

3-5 dd 200 mg (tablet, dragee, capsule)

4-6 dd 1 zetpil 125 mg of
2-3 dd ½ zetpil 500 mg


Lokale toepassing van NSAID’s (in een crème of gel) is niet geschikt voor de bestrijding van langer durende pijn, zoals gewrichtspijn bij artrose. Mogelijk heeft lokale toepassing enig effect bij kortdurend gebruik (korter dan twee weken) bij verstuikingen en verrekkingen (11).

Belangrijkste bijwerkingen



De belangrijkste beperking voor het gebruik van NSAID’s is de grote kans op bijwerkingen, zowel gastro-intestinale (12) als cardiovasculaire (13).
Van de conventionele NSAID’s geeft naproxen in de gebruikelijke dosering een grotere kans op een maagbloeding dan ibuprofen en diclofenac (12). De COX-2-selectieve NSAID’s (14) zijn veiliger voor de maag gebleken dan de conventionele NSAID’s ze geven minder vaak klinisch relevante maagproblemen zoals symptomatisch ulcus, maagbloeding, perforatie en distale obstructie. Bij patiëntengroepen met een verhoogd risico op maagproblemen is echter nog relatief weinig onderzoek verricht waarin de gastro-intestinale veiligheid van COX-2-selectieve NSAID’s is vergeleken met die van conventionele NSAID’s in combinatie met een maagbeschermend middel zoals een protonpompremmer of misoprostol (15). Daarom is de aanbevolen preventieve maatregel in deze situatie een combinatie van een klassiek NSAID met een protonpompremmer (of desgewenst misoprostol).
De COX-2-selectieve NSAID’s lijken een grotere kans te geven op een trombotisch hart- of vaat-incident (met name myocardinfarct) dan de conventionele NSAID’s. Daarom werd rofecoxib destijds uit de handel genomen. Of dit verschil klinisch relevant is, is momenteel onderwerp van discussie.13 Het risico op een cardiovasculair incident door NSAID-gebruik, al dan niet COX-2 selectief, is afhankelijk van de aard van het NSAID, de dosering en mogelijk ook de gebruiksduur. Naproxen geeft waarschijnlijk de minste kans op cardiovasculaire neveneffecten.
Omdat COX-2-selectieve NSAID’s vooralsnog geen aangetoonde voordelen hebben ten opzichte van de conventionele NSAID’s gecombineerd met een protonpompremmer of misoprostol, wordt het voorschrijven van COX-2-selectieve NSAID’s niet aanbevolen.(13)(15)

Maagbeschermende maatregelen bij verhoogd gastro-intestinaal risico



Overweeg bij aanwezigheid van (of een verhoogd risico op) maagpathologie paracetamol voor te schrijven of een van de middelen uit stap 2 van het pijnschema. Indien patiënten met een verhoogd risico op maagcomplicaties toch een NSAID nodig hebben, voeg dan (óók bij kortdurend NSAID-gebruik) preventief een protonpompremmer toe zoals omeprazol 1 dd 20 mg. Overweeg desgewenst de combinatie van diclofenac (50 mg) met misoprostol (0,2 mg) (16).
Deze preventieve maatregel is absoluut noodzakelijk bij NSAID-gebruikers die:

Overweeg de preventieve therapie nadrukkelijk in elk van de volgende gevallen:

Contra-indicaties en voorzorgen


In verband met de mogelijke bijwerkingen wordt grote terughoudendheid met NSAID’s geadviseerd bij patiënten ouder dan 70 jaar,(17) bij patiënten met een verminderde nierfunctie,(18) hypertensie, hartfalen of atherosclerotisch hart- en vaatlijden en bij patiënten die antistolling gebruiken.
Bij verminderde nierfunctie kan het gebruik van NSAID’s leiden tot acute nierinsufficiëntie of water- en zoutretentie, met als gevolg dat hartfalen en hypertensie kunnen ontstaan of verergeren. Risicofactoren zijn onder andere hartfalen, levercirrose, nefrotisch syndroom, een chronische nieraandoening, oorzaken die leiden tot dehydratie en het gebruik van geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen (bijvoorbeeld diuretica of RAS-remmers). Schrijf NSAID’s alleen bij zeer dwingende noodzaak voor aan patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min.
De meeste patiënten die ooit een anafylactische reactie hebben gehad op een NSAID zijn kruisovergevoelig voor meerdere NSAID’s (inclusief acetylsalicylzuur) (19). Dit geldt dus als contra-indicatie voor NSAID-gebruik.

Interacties


NSAID’s kunnen het effect van diuretica, RAS-remmers en bètablokkers verminderen doordat ze water- en zoutretentie veroorzaken. Schrijf NSAID’s alleen bij dwingende noodzaak voor aan patiënten die anticoagulantia, lithium en ciclosporine gebruiken. Geef ook aan patiënten die een lage dosering acetylsalicylzuur gebruiken als trombocytenaggregatieremmer, alleen bij dwingende noodzaak een NSAID, en dan bij voorkeur diclofenac en géén naproxen of ibuprofen (vanwege ongewenste interactie) (20).


Aanbevelingen voor NSAID-gebruik

Stap 1c: paracetamol + NSAID

Hoewel het exacte werkingsmechanisme van paracetamol niet bekend is, wordt toch aangenomen dat het een ander perifeer aangrijpingspunt heeft dan de NSAID’s. Daarom kan voor adequate pijnstilling (met het oog op het laag houden van de NSAID-dosering) een NSAID met paracetamol worden gecombineerd. Vooral bij ouderen met chronische pijnklachten kan dit wenselijk zijn. Dit advies is niet wetenschappelijk onderbouwd, maar berust op consensus.

Stap 2: overstappen op of toevoegen van zwakwerkend opioïd

Om het pijnstillende effect enigszins te versterken kan men overwegen codeïne of tramadol toe te voegen, of geheel over te stappen op tramadol. Meestal slaat men stap 2 over als de patiënt heftige pijn heeft, zoals bij kanker, omdat tramadol en codeïne de pijn slechts in geringe mate doen afnemen terwijl de bijwerkingen (die reversibel en niet-levensbedreigend zijn) regelmatig een reden zijn om deze middelen te staken (21).
Tramadol geeft minder aanleiding tot obstipatie dan codeïne. Vanwege de bijwerkingen (vooral misselijkheid en duizeligheid) moet tramadol insluipend worden gedoseerd. Omdat bovendien de analgetische werking langzaam intreedt, maakt dit tramadol minder geschikt bij acute pijn. De startdosering is 2-4 dd 50 mg, zo nodig elke 3-5 dagen te verhogen met maximaal 50 mg. De onderhoudsdosering is 2 dd 50-200 mg retard (of 1 dd 200-400 mg van een eenmaaldaagse toedieningsvorm; bij een verminderde nierfunctie (< 30 ml/min) maximaal 2 dd 100 mg zonder vertraagde afgifte.
Tramadol kan afhankelijkheid en onthoudingsverschijnselen veroorzaken; langdurig gebruik wordt afgeraden. Dit maakt tramadol dan ook minder geschikt bij chronische pijn. Bij gebruik van meer dan 400 mg per dag of bij combinatie met een SSRI neemt de kans op convulsies toe. De combinatie met een SSRI verhoogt bovendien de kans op het serotonerg syndroom en wordt daarom afgeraden (22).

Stap 3: overstappen op of toevoegen van een sterkwerkend opioïd


Overweeg een sterk werkend opioïd als de pijn met de vorige stappen onvoldoende vermindert (23). Het kan zinvol zijn een analgeticum uit stap 1 te handhaven vanwege het synergistisch en opioïdsparend effect (24).

Gebruikt men opioïden als pijnstiller bij een duidelijk aanwijsbare pijnoorzaak, dan is verslaving in het algemeen geen probleem. Opioïden hebben geen maximale dosering waarboven ze geen additioneel analgetisch effect meer hebben. Als de patiënt goed reageert, kan de dosering geleidelijk worden opgehoogd om het gewenste analgetische effect te bereiken. Gezien het relatief beperkte gebruik van opioïden in de huisartsenpraktijk is het verstandig met één of twee preparaten ervaring op te bouwen (25). De voorkeur gaat daarbij uit naar een morfinepreparaat, omdat deze preparaten beschikbaar zijn in verschillende toedieningsvormen (oraal, rectaal en parenteraal) en er ruime ervaring mee is opgedaan. Omdat morfine bij rectale toediening onvolledig en wisselend wordt opgenomen, wordt rectale toediening alleen als tijdelijke oplossing geadviseerd. Bij problemen met orale toediening heeft een fentanylpleister of eventueel parenterale toediening van morfine de voorkeur. Zie tabel 4 voor de doseringsadviezen van morfine en fentanyl.
Bij de fentanylpleister, die elke drie dagen vervangen moet worden, begint de pijnstilling 6 tot 12 uur na het aanbrengen en bereikt na 14-24 uur een constant niveau. De depotfunctie van de huid is variabel, want afhankelijk van de dikte van de onderhuidse vetlaag, en kan vooral bij ouderen tot wel 40 uur aanhouden. Vanwege deze variabiliteit en vanwege de lange eliminatiehalfwaardetijd na verwijderen van de pleister is de pijnbestrijding met de fentanylpleister minder goed te sturen (26). Bij heftig transpireren laat de pleister soms los en kan extra bevestiging met folie nodig zijn. Bij een toename van de huiddoorbloeding, bijvoorbeeld door transpiratie, koorts, een warme douche, zonlicht of fysieke inspanning, wordt de fentanyl versneld opgenomen en is er meer kans op bijwerkingen. Het is niet nodig om bij een gestegen fentanylopname de pleister eerder te verwisselen, omdat elke pleister een reservehoeveelheid fentanyl bevat (27).
De individuele reactie op opioïden kan per patiënt sterk wisselen. Als de pijnstilling onvoldoende is of de bijwerkingen hinderlijk of onacceptabel zijn, kan het zinvol zijn van morfinepreparaat te wisselen. Deze ‘opioïdrotatie’ of opioid switching is gebaseerd op de klinische ervaring dat er intra- en interindividuele verschillen zijn in de effecten en bijwerkingen van de verschillende opioïden (28). De eenvoudigste vorm is overstappen van een langwerkende morfinetablet op een fentanylpleister of omgekeerd (zie tabel 7 in noot 29). Gedurende de eerste dag na het aanbrengen van de pleister is het noodzakelijk de morfine met vertraagde afgifte in halve dosering erbij te geven.
Bij opioïdrotatie bestaat kans op overdosering. Switch daarom bij rotatie vanwege bijwerkingen naar 50-75% van de voorafgaande equivalente 24-uursdosis van het alternatief; geef bij rotatie vanwege onvoldoende pijnstilling de equivalente dosering van het alternatief (29).
Het gebruik van partiële opiaatreceptorantagonisten zoals buprenorfine en pentazocine wordt afgeraden, want als men van deze middelen overstapt op een opioïd zoals morfine, zal de pijnstillende werking van het vervangende opioïd enige tijd op zich laten wachten.

Tabel 4 Startdoseringen bij patiënten die niet eerder opioïden gebruikten

 

Orale startdosering morfine

Rectale startdosering morfine (alleen tijdelijk, als noodoplossing)

Transdermale startdosering fentanyl

Pijn door benigne oorzaak

1-2 dd 10-30 mg retard;
bij leeftijd > 70 jaar of lichaamsgewicht < 50 kg 2 dd 10 mg retard

 

pleister 12 microg/uur;
na 3 dagen vervangen

Pijn door maligne oorzaak

2 dd 30 mg retard

3-4 dd 5-10 mg

pleister 25 microg/uur;
na 3 dagen vervangen

Heftige of instabiele pijn

iedere 4 uur 5-10 mg van kortwerkend preparaat, zo nodig 5 mg extra, desnoods elk uur

   

Bij een sterk gestoorde leverfunctie

doseringsaanpassing morfine is niet nodig

doseringsaanpassing morfine is niet nodig

voorkeur voor morfine; doseringsaanpassing fentanyl is noodzakelijk

Bij nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) (30)

voorkeur voor fentanyl; doseringsaanpassing morfine is noodzakelijk

voorkeur voor fentanyl; doseringsaanpassing morfine is noodzakelijk

doseringsaanpassing fentanyl is niet nodig


Aanbevelingen voor gebruik van opioïden


Stap 4: parenterale toediening van opioïden

Parenterale toediening (subcutaan, intraveneus, epiduraal of spinaal) is aangewezen als met stap 3 onvoldoende pijnstilling kan worden bereikt, of als van speciale toedieningswegen (bijvoorbeeld epiduraal) een gunstiger effect kan worden verwacht.
Subcutane toediening (eenmalig, intermitterend of continu) van opioïden kan ook in de thuissituatie een zeer geschikte methode van pijnbestrijding zijn. Met continue subcutane infusie van opioïden worden vergelijkbare bloedspiegels bereikt als met intraveneuze toediening (32). Overleg met een apotheker is hier gewenst. Bij omzetting naar subcutane toediening kan een derde van de orale dagdosis morfine worden aangehouden.
Parenterale toediening anders dan subcutane toediening valt onder de verantwoordelijkheid van de anesthesist en wordt hier niet beschreven.

Neuropathische pijn

Achtergronden

Neuropathische pijn ontstaat door beschadiging en disfunctie van het centrale of het perifere zenuwstelsel. De pijn treedt op zonder dat nocireceptoren door trauma of ziekte worden geprikkeld (33). Voorbeelden van perifere neuropathische pijn zijn diabetische (poly)neuropathie, postherpetische neuralgie, trigeminusneuralgie en polyneuropathie. Kenmerkend is dat er geen duidelijke relatie is tussen de plaats van de pijn en de plaats van de schadelijke prikkel, en tussen de ernst van de zenuwschade en de ernst van de pijngewaarwording.
Neuropathische pijn komt regelmatig voor. Vaak gaat het om een combinatie van nociceptieve en neuropathische pijnklachten. De pijn is meestal chronisch en reageert vaak niet of nauwelijks op normale analgetica. Andere kenmerken zijn, in wisselende mate:

Farmacotherapeutische behandelingsmogelijkheden

Beleid

Antidepressiva (34), anti-epileptica (35) en opioïden (36) zijn werkzaam gebleken bij neuropathische pijn, al zijn er grote interindividuele verschillen. Het karakter van de neuropathische pijn is geen leidraad voor de keuze van het middel. Voor trigeminusneuralgie geldt een enigszins andere aanpak dan bij andere vormen van neuropathische pijn (37). Voorschrijvers moeten zich ervan bewust zijn dat veel van de in de praktijk gebruikte middelen officieel niet geregistreerd zijn voor de indicatie neuropathische pijn. Carbamazepine is in Nederland geregistreerd voor trigeminusneuralgie, pregabaline en gabapentine zijn geregistreerd voor perifere neuropathische pijn en duloxetine voor diabetische perifere neuropathie.
De tricyclische antidepressiva (vooral amitriptyline) zijn het meest onderzocht bij diverse vormen van neuropathische pijn, tonen een goede effectiviteit en hebben daarom de voorkeur. Bij ouderen heeft nortriptyline de voorkeur omdat het minder centrale anticholinerge bijwerkingen heeft die het cognitief functioneren kunnen beïnvloeden. Zie tabel 5 voor doseringsadviezen.
De werkzaamheid van pregabaline en gabapentine is vooral onderzocht bij diabetische polyneuropathie en postherpetische neuralgie (38), die van duloxetine bij diabetische polyneuropathie (39). Voorlopig wordt het gebruik van deze nieuwe middelen in de eerste lijn afgeraden, omdat goed opgezet direct vergelijkend onderzoek met de tot nu toe gebruikelijke geneesmiddelen ontbreekt.
De plaats van capsaïcinecrème (40) (0,025-0,075% in lanettecrème FNA, 4 dd op de pijnlijke plekken) bij neuropathische pijn is zeer beperkt, omdat er relatief weinig onderzoek mee gedaan is en bijwerkingen zoals branderige en rode huid zeer regelmatig optreden. Bij patiënten met matige tot ernstige chronische pijnklachten die onvoldoende reageren op orale behandeling zou men een proefbehandeling kunnen overwegen met capsaïcinecrème als adjuvans.

Tabel 5 Doseringen bij neuropathische pijn (volwassenen)


Geneesmiddel

Orale dosering

Maximale dagdosering

Amitriptyline

start vóór de nacht met 10-25 mg, verhoog zo nodig met 25 mg elke 1 tot 2 weken

100 mg

Nortriptyline*

start† met 10-25 mg, verhoog zo nodig met 25 mg elke 1 tot 2 weken

100 mg

Carbamazepine

2 dd 100 mg, verhoog zo nodig elke 1 tot 2 weken met 100 mg per dosis

3 dd 400 mg


* Start bij ouderen en bij ervaren bijwerkingen met een lage dosering en verhoog de dosering langzaam.
† In verband met mogelijke slapeloosheid liever niet vóór de nacht laten innemen.

Tabel 6 Doseringen van carbamazepine bij trigeminusneuralgie (volwassenen)



Leeftijd

Orale startdosering

Gebruikelijke onderhoudsdosering

Maximale dagdosering

Volwassenen

2 dd 100-200 mg; verhoog zo nodig wekelijks met 100 mg per dosis

3-4 dd 200 mg

1200 mg

Ouderen (boven 60-70 jaar)

2 dd 100 mg

houd de dosering zo laag mogelijk

 

Aanbevelingen voor behandeling van neuropathische pijn

Totstandkoming

Deze NHG-Farmacotherapeutische richtlijn is tot stand gekomen zonder ondersteuning van een werkgroep en na een beperkte commentaarronde. Commentaar is ontvangen van het CVZ en het WINAp, en daarnaast van M. Oortman, huisarts te Kloetinge en lid van de VIKC-werkgroep voor de multidisciplinaire richtlijn Pijn bij kanker, dr. B. van de Bemt, ziekenhuisapotheker te Nijmegen, dr. H.J. Bernelot Moens, reumatoloog te Enschede, dr. P. van de Bemt, ziekenhuisapotheker te Amsterdam, dr. M.E. Numans, huisarts te Utrecht. De drie laatstgenoemden waren ook lid van de CBO-werkgroep NSAID-gebruik en preventie van maagschade (2003).
Vermelding als referent betekent niet dat de referent de Farmacotherapeutische richtlijn inhoudelijk op elk detail onderschrijft. In juli 2007 werd de richtlijn geautoriseerd door de NHG-Autorisatiecommissie.

Literatuur

Bij verwijzingen naar NHG-producten: zie http://www.nhg.org.
Ahmedzai S. New approaches to pain control in patients with cancer. Eur J Cancer 1997a;33 Suppl 6:S8-14.
Aldington S, Shirtcliffe P, Weatherall M, Beasley R. Increased risk of cardiovascular events with parecoxib/valdecoxib: a systematic review and meta-analysis. N Z Med J 2005;118:U1755.
Allan L, Hays H, Jensen NH, de Waroux BL, Bolt M, Donald R, et al. Randomised crossover trial of transdermal fentanyl and sustained release oral morphine for treating chronic non-cancer pain. BMJ 2001;322:1154-8.
Alper BS, Lewis PR. Treatment of postherpetic neuralgia: a systematic review of the literature. J Fam Pract 2002;51:121-8.
Anonymus. For neuropathic pain, optimize opioids. J Support Oncol 2006;4:95-6.
Aronson JK. Meyler’s side effects of drugs: the international encyclopedia of adverse drug reactions and interactions. 15th ed. Amsterdam: Elsevier, 2006.
Aronson MD. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, traditional opioids, and tramadol: contrasting therapies for the treatment of chronic pain. Clin Ther 1997;19:420-32.
Bateman DN, Kennedy JG. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and elderly patients. BMJ 1995;310:817-8.
Beck DH, Schenk MR, Hagemann K, Doepfmer UR, Kox WJ. The pharmacokinetics and analgesic efficacy of larger dose rectal acetaminophen (40 mg/kg) in adults: a double-blinded, randomized study. Anesth Analg 2000;90:431-6.
Bennetto L, Patel NK, Fuller G. Trigeminal neuralgia and its management. BMJ 2007;334:201-5.
Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2003;111:180-6.
Bijl D. Tramadol: onthouding en risico van afhankelijkheid. Geneesmiddelenbulletin 2007;41:50.
Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A, Slordal L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 2004;329:1317.
Boer A. Hoe nu verder met COX-2-remmers. Geneesmiddelenbulletin 2005;39:121-9.
Bolesta S, Haber SL. Hepatotoxicity associated with chronic acetaminophen administration in patients without risk factors. Ann Pharmacother 2002;36:331-3.
Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343:1520-8, 2.
Bowsher D. Neurogenic pain syndromes and their management. Br Med Bull 1991;47:644-66.
Brouwers JRBJ, Delhaas EM. Medicamenteuze behandeling van chronische pijn bij volwassenen. Geneesmiddelenbulletin 1998;32:111-8.
Brune K. Is there a rational basis for the different spectra of adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)? Drugs 1990;40 Suppl 5:12-5.
Caldwell B, Aldington S, Weatherall M, Shirtcliffe P, Beasley R. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med 2006;99:132-40.
Cannon CP, Curtis SP, Fitzgerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771-81.
Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, Arcuri E, Yaya TR, Maltoni M, et al. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol 2004;22:2909-17.
Carter KA. Heat-associated increase in transdermal fentanyl absorption. Am J Health Syst Pharm 2003;60:191-2.
Cepeda MS, Camargo F, Zea C, Valencia L. Tramadol for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD005522.
Chan AT, Manson JE, Albert CM, Chae CU, Rexrode KM, Curhan GC, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation 2006;113:1578-87.
Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
Chan FK, Wong VW, Suen BY, Wu JC, Ching JY, Hung LC, et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet 2007;369:1621-6.
Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, Camacho F, Horbay GL, Richarz U, et al. Efficacy and safety of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic non-cancer pain. Curr Med Res Opin 2004;20:1419-28.
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Balans werkzaamheid/risico’s van niet-selectieve NSAID’s blijft na herbeoordeling positief. 2006. http://www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/index.htm, geraadpleegd juni 2007.
Collins SL, Moore RA, McQuayHJ, Wiffen P. Antidepressants and anticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage 2000;20:449-58.
Commissie Farmaceutische Hulp. Farmacotherapeutisch Kompas 2007. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen, 2007.
Conway BR, Fogarty DG, Nelson WE, Doherty CC. Opiate toxicity in patients with renal failure. BMJ 2006;332:345-6.
Crul BJP. Achtergronden en diagnostiek van pijn. Bijblijven 2006;22:5-10.
De Craen AJ, Di Giuseppe G, Lampe-Schoenmaeckers JE, Kessels AG, Kleijnen J. Analgesic efficacy and safety of paracetamol-codeine combinations versus paracetamol alone: a systematic review. BMJ 1996;313:321-5.
De Graeff A, Verhagen EH, Besse TC, Crul BJP, Krol RJA. Richtlijn pijn. In: De Graeff A, Hesselmann GM, Krol RJA, Kuyper MB, Verhagen EH, Vollaard EJ, editors. Palliatieve zorg. Richtlijnen voor de praktijk. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra, 2006. p. 565-621.
Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325:619.
Del Tacca M, Colucci R, Fornai M, Blandizzi C. Efficacy and tolerability of meloxicam, a cox-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug. Clin Drug Investig 2002;22:799-818.
Dequeker J, Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, Alegre C, Baumelou E, et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998;37:946-51.
Dobecki DA, Schocket SM, Wallace MS. Update on pharmacotherapy guidelines for the treatment of neuropathic pain. Current Pain and Headache Reports 2006;10:185-90.
Eccles M, Freemantle N, Mason J. North of England evidence based guideline development project: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. The North of England Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Guideline Development Group. BMJ 1998;317:526-30.
Eddleston M, Buckley N. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Clinical Evidence 2000;4:775-80.
Eisenberg E, Berkey CS, Carr DB, Mosteller F, Chalmers TC. Efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol 1994;12:2756-65.
Eisenberg E, McNicol E, Carr DB. Opioids for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD006146.
Emery P, Zeidler H, Kvien TK, Guslandi M, Naudin R, Stead H, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999;354:2106-11.
Enting RH, Wilms EB, Vecht CJ. Medicamenteuze behandeling van neuropatische pijn. Pharmaceutisch Weekblad 2000;135:1420-4.
Enting RH, Van der Rijt CCD, Wilms EB. Behandeling van pijn bij kanker met systemisch toegediende opioïden. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;950-4.
Expert Working Group of the European Association for Palliative Care. Morphine in cancer pain: modes of administration. BMJ 1996;312:823-6.
Frolich MA, Giannotti A, Modell JH. Opioid overdose in a patient using a fentanyl patch during treatment with a warming blanket. Anesth Analg 2001;93:647-8.
Garcia Rodriguez LA, Gonzalez-Perez A. Long-term use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of myocardial infarction in the general population. BMC Med 2005;3:17.
Garner S, Fidan D, Frankish R, Judd M, Shea B, Towheed T, et al. Celecoxib for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002;CD003831.
Geerlings SE, Hoepelman IM. Farmacotherapie van herpes zoster en postherpetische neuralgie. Geneesmiddelenbulletin 1997;31:53-8.
Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005;352:1324-34.
Golden BD, Abramson SB. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Rheum Dis Clin North Am 1999;25:359-78.
Goldstein JL, Silverstein FE, Agrawal NM, Hubbard RC, Kaiser J, Maurath CJ, et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor. Am J Gastroenterol 2000;95:1681-90.
Gotzsche PC. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical Evidence 2001;5:800-7.
Hahn TW, Mogensen T, Lund C, Schouenborg L, Rasmussen M. High-dose rectal and oral acetaminophen in postoperative patients – serum and saliva concentrations. Acta Anaesthesiol Scand 2000;44:302-6.
Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, Alegre C, Baumelou E, Begaud B, et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1998;37:937-45.
Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14.

Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R, Gronroos JM, Klaukka T, Idanpaan-Heikkila JE, et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J 2006;27:1657-63.
Hempenstall K, Nurmikko TJ, Johnson RW, A’Hern RP, Rice AS. Analgesic therapy in postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. PLoS Med 2005;2:e164.
Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA, Perez GS, Carson JL, Griffin M, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312:1563-6.
Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000;160:2093-9.
Hollingshead J, Duhmke RM, Cornblath DR. Tramadol for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003726.
Holmer PP, Jakobsson J, Owall A. Plasma concentrations following repeated rectal or intravenous administration of paracetamol after heart surgery. Acta Anaesthesiol Scand 2006;50:673-7.
Hooper L, Brown TJ, Elliott R, Payne K, Roberts C, Symmons D. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review. BMJ 2004;329:948.
Howell TK, Patel D. Plasma paracetamol concentrations after different doses of rectal paracetamol in older children A comparison of 1 g vs. 40 mg x kg(-1). Anaesthesia 2003;58:69-73.
Inturrisi CE. Management of cancer pain. Pharmacology and principles of management. Cancer 1989;63:2308-20.
Jackson KC. Pharmacotherapy for neuropathic pain. Pain Pract 2006;6:27-33.
Jadad AR, Browman GP. The WHO analgesic ladder for cancer pain management: Stepping up the quality of its evaluation. JAMA 1995;274:1870-3.
Jeal W, Benfield P. Transdermal fentanyl: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in pain control. Drugs 1997;53:109-38.
Jenkins JK, Seligman PJ. US Food en Drug Administration Executive summary report: Analysis and recommendations for Agency action regarding non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risks. U.S.Food and Drug Adminstration. 2005. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDdecisionMemo.pdf, geraadpleegd juni 2007.
Jones SC. Relative thromboembolic risks associated with COX-2 inhibitors. Ann Pharmacother 2005;39:1249-59.
Kahan M, Srivastava A, Wilson L, Mailis-Gagnon A, Midmer D. Opioids for managing chronic non-malignant pain: safe and effective prescribing. Can Fam Physician 2006;52:1091-6.
Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-8.
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2007.
Kvalsvik O, Borchgrevink PC, Hagen L, Dale O. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of the effect of rectal paracetamol on morphine consumption after abdominal hysterectomy. Acta Anaesthesiol Scand 2003;47:451-6.
Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO, 2003.
Labrecque M, Dostaler LP, Rousselle R, Nguyen T, Poirier S. Efficacy of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of acute renal colic: A meta-analysis. Arch Intern Med 1994;154:1381-7.
Lai KC, Chu KM, Hui WM, Wong BC, Hu WH, Wong WM, et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005;118:1271-8.
Laine L, Harper S, Simon T, Bath R, Johanson J, Schwartz H, et al. A randomized trial comparing the effect of rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of ibuprofen on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Rofecoxib Osteoarthritis Endoscopy Study Group. Gastroenterology 1999;117:776-83.
Lancaster T, Wareham D, Yaphe J. Postherpetic neuralgia. Clinical Evidence 2002;7:738-46.
Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, Harper SE, Zhao PL, Quan H, et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999;282:1929-33.
Laporte JR, Ibanez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf 2004;27:411-20.
Launay-Vacher V, Karie S, Fau JB, Izzedine H, Deray G. Treatment of pain in patients with renal insufficiency: the World Health Organization three-step ladder adapted. J Pain 2005;6:137-48.
Lee JY, Simon RA, Stevenson DD. Selection of aspirin dosages for aspirin desensitization treatment in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2007;119:157-64.
Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104-10.
Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M. Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2004;329:324.
Lussier D, Huskey AG, Portenoy RK. Adjuvant analgesics in cancer pain management. Oncologist 2004;9:571-91.
Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, Passardi A, Calpona S, Turriziani A, et al. A validation study of the WHO analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer 2005;13:888-94.
Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp A, Naglie G, et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly. Arch Intern Med 2003;163:481-6.
Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, Aloisio L, Mazzei A, Paladini A, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage 2004;27:409-16.
Mason L, Moore RA, Edwards JE, Derry S, McQuay HJ. Topical NSAIDs for acute pain: a meta-analysis. BMC Fam Pract 2004a;5:10.
Mason L, Moore RA, Derry S, Edwards JE, McQuay HJ. Systematic review of topical capsaicin for the treatment of chronic pain. BMJ 2004b;328:991.
McDonald AA, Portenoy RK. How to use antidepressants and anticonvulsants as adjuvant analgesics in the treatment of neuropathic cancer pain. J Support Oncol 2006;4:43-52.
McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006;296:1633-44.
McNicol E, Strassels SA, Goudas L, Lau J, Carr DB. NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD005180.
McQuay H. Opioids in pain management. Lancet 1999;353:2229-32.
McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996;68:217-27.
Mercadante S, Fulfaro F. Alternatives to oral opioids for cancer pain. Oncology (Williston Park) 1999;13:215-20, 225.
Merck News. Merck announces voluntary worldwide withdrawal of VIOXX. Merck 2004. http://www.merck.com/newsroom/vioxx/pdf/vioxx_press_release_final.pdf, geraadpleegd juni 2007.
Moore A, Collins S, Carroll D, McQuay H. Paracetamol with and without codeine in acute pain: a quantitative systematic review. Pain 1997;70:193-201.
Moore RA, Tramer MR, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 1998;316:333-8.
Moore RA, Derry S, Phillips CJ, McQuay HJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cyxlooxygenase-2 selective inhibitors (coxibs) and gastrointestinal harm: review of clinical trials and clinical practice. BMC Musculoskelet Disord 2006;7:79.
Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 1999;159:1931-7.
Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-9.
Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Anafylactische reacties bij NSAID’s. Lareb. April 2005. http://www.lareb.nl/documents/mt_nsaid_anafyl.pdf, geraadpleegd juni 2007.
O’Neill B, Fallon M. ABC of palliative care. Principles of palliative care and pain control. BMJ 1997;315:801-4.
Psaty BM, Weiss NS. NSAID trials and the choice of comparators – questions of public health importance. N Engl J Med 2007;356:328-30.
Quigley C. Hydromorphone for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2002;CD003447.
Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD004847.
Raskin J, Pritchett YL, Wang F, D’Souza DN, Waninger AL, Iyengar S, et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005;6:346-56.
Ray WA, Stein CM, Hall K, Daugherty JR, Griffin MR. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002;359:118-23.
Reid CM, Martin RM, Sterne JA, Davies AN, Hanks GW. Oxycodone for cancer-related pain: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166:837-43.
Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dube C, McGowan J. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD002296.
Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD005454.
Schug SA, Dunlop R, Zech D. Pharmacological management of cancer pain. Drugs 1992;43:44-53.
Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A, Griesing T, Chambers R, Murphy TK. Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial. Neurology 2006;67:1792-800.
Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247-55.
Simon LS, Weaver AL, Graham DY, Kivitz AJ, Lipsky PE, Hubbard RC, et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:1921-8.
Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999;83:389-400.
Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, Kiyota Y, Levin R, Mogun H, et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004;109:2068-73.
Sonnett TE, Setter SM, Campbell RK. Pregabalin for the treatment of painful neuropathy. Expert Rev Neurother 2006;6:1629-35.
Spiegel BM, Farid M, Dulai GS, Gralnek IM, Kanwal F. Comparing rates of dyspepsia with Coxibs vs NSAID+PPI: a meta-analysis. Am J Med 2006;119:448-36.
Stevenson DD, Simon RA. Selection of patients for aspirin desensitization treatment. J Allergy Clin Immunol 2006;118:801-4.
Stocker ME, Montgomery JE. Serum paracetamol concentrations in adult volunteers following rectal administration. Br J Anaesth 2001;87:638-40.

Stocker ME, Montgomery JE. Rectal paracetamol dosages. A response to ‘Plasma paracetamol concentrations after different doses of rectal paracetamol in older children. A comparison of 1 g vs. 40 mg x kg(-1)’, Howell TK, Patel D, Anaesthesia 2003;58:69-72. Anaesthesia 2003;58:618.

The European Medicines Agency. Opinion of the Committee for Medicinal Products for human use pursuant to article 5(3) of regulation (EC) No 726/2004, for non-selective non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The European Medicines Agency (EMEA). 18 oktober 2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opiniongen/nsaids.pdf, geraadpleegd juni 2007.
Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis of the hip. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD000517.
Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, Catton M, Hochberg MC, Wells G. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD004257.
U.S. Food and Drug Adminstration. FDA issues public health advisory on Vioxx as its manufacturer voluntarily withdraws the product. U.S.Food and Drug Adminstration. 2004a. http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/NEW01122.html, geraadpleegd juni 2007.
U.S. Food and Drug Adminstration. FDA Statement on the halting of a clinical trial of the COX 2 inhibitor Celebrex. U.S. Food and Drug Adminstration. 2004b. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/vioxx, geraadpleegd juni 2007.
Van den Bemt BJ, Benraad HB, Rasker JJ. Cardiovasculaire en gastro-intestinale risico’s bij selectieve en niet-selectieve NSAID’s. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1062-7.
Van der Marel CD, Van Lingen RA, Pluim MA, Scoones G, Van Dijk M, Vaandrager JM, et al. Analgesic efficacy of rectal versus oral acetaminophen in children after major craniofacial surgery. Clin Pharmacol Ther 2001;70:82-90.
Van Kleef M, Vreeling FW. Pijn en pijnbehandeling. 3rd ed. Maastricht: Universitaire Pers, 1999.
Van Puijenbroek EP, Egberts AC, Meyboom RH, Leufkens HG. Different risks for NSAID-induced anaphylaxis. Ann Pharmacother 2002;36:24-9.
Van Seventer R., Feister HA, Young JP, Jr., Stoker M, Versavel M, Rigaudy L. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin 2006;22:375-84.
Vecht CJ, Alting van Geusau RB. Oorzaken van pijn uitgaande van het perifere zenuwstelsel. Ned Tijdschr Geneeskd 1990a;134:59-63.
Vecht CJ, Alting van Geusau RB. Medicamenteuze behandeling van pijn uitgaande van het perifere zenuwstelsel. Ned Tijdschr Geneeskd 1990b;134:63-8.
Vecht CJ, Sillevis Smitt PA. Transdermale opioïdtoediening: de pijnpleister. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:821-3.
Verduijn MM, Folmer H. NHG-Standpunt over de maximum dagdosering van paracetamol voor langdurig gebruik bij benigne aandoeningen. Utrecht: NHG, 2004.
Verhave JC, Kramers C, Wetzels JFM. Nauwkeuriger indruk van de nierfunctie. Pharmaceut Weekbl 2007;142(40):18-21.
Vonkeman HE, Brouwers JR, Van de Laar MA. Understanding the NSAID related risk of vascular events. BMJ 2006;332:895-8.
Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD000142.
Watson CP. Management issues of neuropathic trigeminal pain from a medical perspective. J Orofac Pain 2004;18:366-73.
Weir MR, Sperling RS, Reicin A, Gertz BJ. Selective COX-2 inhibition and cardiovascular effects: a review of the rofecoxib development program. Am Heart J 2003;146:591-604.
Wernicke JF, Pritchett YL, D’Souza DN, Waninger A, Tran P, Iyengar S, et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology 2006;67:1411-20.
Whittle BJ. COX-1 and COX-2 products in the gut: therapeutic impact of COX-2 inhibitors. GUT 2000;47:320-5.
Wienecke T, Gotzsche PC. Paracetamol versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD003789.
Wiffen PJ, Edwards JE, Barden J, McQuay HJ. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD003868.
Wiffen PJ, Collins S, McQuay H, Carroll D, Jadad A, Moore A. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005a;CD001133.
Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005b;CD005451.
Wiffen PJ, McQuay HJ, Edwards JE, Moore RA. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005c;CD005452.
Wiffen PJ, Rees J. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD006044.
Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999;340:1888-99.
Zakrezewska JM, Lopez BG. Trigeminal neuralgia. Clinical Evidence 2006;15:1-2.

 

Noten


Noot 1:Fysiologie van pijn    terug naar tekst
Over het hele lichaam komen pijnreceptoren voor. Dit zijn vrije uiteinden van sensibele zenuwen in de perifere organen die door verschillende stimuli geprikkeld kunnen worden. Zij bestaan uit dunne, niet-gemyeliniseerde C-vezels met een lage geleidingssnelheid (< 1 m/s) en dikkere gemyeliniseerde A-deltavezels met snelle geleiding. Prikkeling van de C-vezels geeft een zeurende, doffe of brandende pijn, prikkeling van de A-deltavezels geeft een scherpe pijn.
In het algemeen is weefselbeschadiging de oorzaak van de pijn. Door weefselbeschadiging komen diverse neurotransmitters en chemische mediatoren vrij die de pijnreceptoren direct of indirect prikkelen. Voorbeelden zijn acetylcholine, noradrenaline, dopamine, glycine, gamma-aminoboterzuur (GABA), glutaminezuur, substance-P, serotonine, endorfinen en enkefaline. De laatste twee zijn endogene opioïde peptiden die pijn remmen. Histamine, serotonine en bradykinine werken stimulerend op de pijnreceptoren; prostaglandinen maken de pijnreceptoren gevoeliger voor deze stoffen.
Prikkels van de pijnreceptoren worden via sensibele zenuwbanen naar de achterhoorn van het ruggenmerg voortgeleid, daar aan de ascenderende banen in de tractus spinothalamicus overgedragen en bereiken van daaruit de cortex via het verlengde merg, de thalamus, de periventriculaire grijze massa, de hersenstam en de formatio reticularis. Vanuit de hersenen, in het bijzonder vanuit de formatio reticularis en de medulla, lopen descenderende banen terug naar de achterhoorn.
Het pijnsignaal wordt op alle niveaus gemoduleerd: in de periferie, in de opstijgende en afdalende banen en in de hersenen zelf. Deze pijnmodulatie bepaalt grotendeels waar en hoe een individu pijn ervaart [Van Kleef 1999]. Uit onderzoek blijkt dat het individu een pijngeheugen heeft: het onthoudt pijnervaringen, zelfs op zeer jonge leeftijd, en de herinnering eraan maakt de persoon gevoeliger voor nieuwe pijn [Crul 2006].

Noot 2:Verschillende bronnen vermelden dat 40 tot 50% van de pijn bij patiënten met kanker voor een deel of zelfs helemaal neuropathisch van aard is [McDonald 2006, Anonymus 2006, Lussier 2004].    terug naar tekst

Noot 3:Er is geen systematisch onderzoek gevonden naar het effect van opioïden bij patiënten met kanker en neuropathische pijn. Een Cochrane-review toont wel het positieve effect van opioïden bij verschillende vormen van niet-oncologische neuropathische pijn [Eisenberg 2006]. Aangenomen wordt dat opioïden ook effectief zijn tegen neuropathische pijn bij patiënten met kanker.    terug naar tekst

Noot 4:Pijn bij patiënten met kanker    terug naar tekst
Pijn is het eerste symptoom van een maligniteit bij 30% van de patiënten met kanker. Twee van de drie patiënten worden gedurende hun ziekte geconfronteerd met pijn [Jadad 1995, Schug 1992]. De aanpak hiervan bestaat uit behandeling van het oorzakelijke proces en symptomatische pijnbestrijding. Hierbij dient men zich te realiseren dat de pijnperceptie sterk beïnvloed kan worden door depressie, angst of boosheid [O’Neill 1997]. Ruim 80% van de kankerpatiënten met ernstige pijn reageert goed op morfine. Bij 45% is verhoging van de dosis noodzakelijk, bij 40% kan hij gelijk blijven en bij 15% kan hij worden verlaagd [Jadad 1995]. Als de richtlijnen goed worden gebruikt, zou bij 85-90% van de patiënten met kanker een adequate pijnstilling te bereiken zijn [Enting 2001]. De hier geformuleerde principes inzake het gebruik van analgetica en opioïden tegen pijn bij kanker zijn ontleend aan bestaande richtlijnen en adviezen voor pijnbestrijding en palliatieve zorg [De Graeff 2006, Enting 2001, Van Kleef 1999,Schug 1992].

Noot 5:Het hier gepresenteerde stappenplan is gebaseerd op de van oudsher gebruikte WHO-pijnladder [Commissie Farmaceutische Hulp 2007, De Graeff 2006, Eccles 1998]. Er is geen bewijs dat andere strategieën beter werken [Enting 2001, Van Kleef 1999, Ahmedzai 1997, O’Neill 1997, Schug 1992, Roos 1989].

Noot 6:Scoring van pijn    terug naar tekst
Regelmatig invullen van een pijnschaal kan inzicht geven in het verloop van de pijnbeleving en het effect van de pijninterventies. Het gebruik van pijnscores kan de communicatie over de pijn ondersteunen en de kans op foutieve interpretatie voorkomen [De Graeff 2006]. Ook psychosociale, culturele en spirituele aspecten kunnen hierbij naar voren komen. Spreek af welke behandelaar eindverantwoordelijk is en hoe deze te bereiken is voor advies bij eventuele calamiteiten. Aanbevolen wordt de pijnscores en de daarbij gemaakte afspraken schriftelijk vast te leggen. Betrek ook de naasten daarbij en houd rekening met hun rol ten aanzien van ondersteuning, therapietrouw en pijnbeleving.

Noot 7:Paracetamol    terug naar tekst
Paracetamol wordt na orale inname snel en vrij volledig in de dunne darm geabsorbeerd, met een piekconcentratie na dertig tot zestig minuten en een plasmahalfwaardetijd van anderhalf tot drie uur (deze kan bij pasgeborenen en jonge kinderen verlengd zijn) [Commissie Farmaceutische Hulp 2007]. Paracetamol wordt voor het grootste deel in de lever geconjugeerd en daarna met de urine uitgescheiden. Onder normale omstandigheden wordt een klein deel in de lever in een toxische metaboliet omgezet; deze toxische metaboliet wordt door directe conjugatie met glutathion onschadelijk gemaakt.

 

Werkzaamheid
Paracetamol is een werkzaam analgeticum waarvan het effect bij matig ernstige pijn in de klinische praktijk is aangetoond, ook als stap 1 van de WHO-ladder. In een Cochrane-review (15 onderzoeken met een gemiddelde duur van 6 weken bij in totaal 5986 patiënten met osteoartritis van heup of knie) bleek uit 5 van de 7 placebogecontroleerde RCT’s dat 4 g paracetamol per dag een kleine maar statistisch significante reductie van pijn bewerkstelligt ten opzichte van placebo. De absolute extra pijnreductie door paracetamol was 4 punten op een schaal van 1 tot 100, het NNT voor enige pijnverbetering varieerde van 4 tot 16. De klinische relevantie van deze geringe pijnreductie valt tegen. In de 10 RCT’s die paracetamol met een NSAID vergeleken, bleek paracetamol zonder uitzondering minder effectief dan het NSAID. De NSAID’s gaven een absolute extra pijnreductie van 6 punten op een schaal van 1 tot 100 [Towheed 2006].
Een meta-analyse van 31 onderzoeken (2515 patiënten) naar de effectiviteit van paracetamol in een eenmalige dosis bij pijn na een tandheelkundige of operatieve ingreep of post partum liet zien dat 28% van de patiënten tenminste 50% pijnreductie had bij eenmalige toediening van 1000 mg paracetamol vergeleken met placebo (RR = 2,5; 95%-BI 1,9-3,3; NNT = 3,6). Bij een eenmalige dosis van 600 of 650 mg bleek dit het geval bij 20% van de patiënten (RR = 1,7; 95%-BI 1,3-2,2; NNT = 5). Het effect van een eenmalige dosis van 500 mg (in slechts 2 onderzoeken) verschilde maar weinig van placebo (RR = 1,6; 95%-BI 0,8-3,5). De pijnreductie werd steeds 4 tot 6 uur na de ingreep bepaald [Moore 1997].
Een review van onderzoeken naar de effectiviteit van paracetamol versus NSAID’s bij patiënten met reumatoïde artritis, verschenen in MEDLINE tussen 1966 en september 2002 en in EMBASE tussen 1980 en september 2002, vond slechts 4 kortetermijn cross-overonderzoeken met in totaal 121 patiënten [Wienecke 2004].


Conclusie: er is alleen kortetermijnonderzoek met paracetamol gevonden. Door het gebrek aan kwalitatief goede onderzoeken is het niet goed mogelijk de effectiviteit van paracetamol en NSAID’s te vergelijken. Door de zeer ruime klinische ervaring en het brede veiligheidsprofiel is paracetamol de pijnstiller van eerste keus.

Noot 8:Rectale toediening van paracetamol    terug naar tekst
Bij rectale toediening wordt paracetamol langzaam en in zeer wisselende mate geabsorbeerd. Daarbij is het de vraag of bij de algemeen gehanteerde rectale adviesdosering van 2-3 dd 20 mg/kg lichaamsgewicht daadwerkelijk pijnstillende paracetamolspiegels worden bereikt. Vier uur na rectale toediening van 2 g paracetamol hadden 24 vrouwen (18-60 jaar) nog steeds géén analgetische paracetamolspiegel [Hahn 2000]. In een ander onderzoek kregen 10 gezonde vrijwilligers een stijgende reeks rectale doseringen paracetamol (15, 25, 35 en 45 mg/kg lichaamsgewicht). Blijvende therapeutische plasmaspiegels traden pas op vanaf een rectale dosering van 35-45 mg/kg lichaamsgewicht en de hoogst gemeten spiegel was 25 mg/l, ruim onder de toxische spiegel van 120 mg/l [Stocker 2001]. Dat rectale oplaaddoseringen van 40 mg/kg lichaamsgewicht nodig kunnen zijn om therapeutische spiegels te bereiken, zowel bij volwassenen als bij kinderen, is bevestigd in andere onderzoeken (met een N van 10 tot 80), waarin het pijnstillend effect van rectale paracetamoltoediening na chirurgische ingrepen werd nagegaan [Kvalssvik 2003, Stocker 2003, Stocker 2001,Van der Marel 2001, Beck 2000, Holmer 2006, Howell 2003].
In deze richtlijn is, in navolging van het kinderformularium van het Universitair Medisch Centrum Utrecht, gekozen voor een maximale orale paracetamoldosering van 4-6 dd 15 mg/kg lichaamsgewicht en een rectale dosering van 2-3 dd 30 mg/kg lichaamsgewicht bij gebruik tot drie dagen. Bij gebruik langer dan drie dagen is gekozen voor de gebruikelijke orale dosering van 4-6 dd 10 mg/kg lichaamsgewicht en rectale dosering van 2-3 dd 20 mg/kg lichaamsgewicht.

Noot 9:Leverschade door paracetamol    terug naar tekst
Bij overdosering (waarvan onder bijzondere omstandigheden ook al bij therapeutische doseringen sprake kan zijn) of bij een tekort aan glutathion kan levernecrose optreden. Deze kan ontstaan door acute intoxicatie (gemiddeld bij inname van meer dan 6 g in één keer). Hoewel zelden voorkomend is leverschade ook beschreven na chronisch gebruik van 3 tot 4 gram paracetamol per dag [Commissie Farmaceutische Hulp 2007, Bolesta 2002]. Naar schatting moeten 2 op 100.000 gebruikers in het ziekenhuis worden opgenomen vanwege leverschade door paracetamol.
Risicofactoren die (door het ontstaan van meer hepatotoxische metabolieten) de kans op en de ernst van leverschade doen toenemen – ook bij normale dosering – zijn bestaande leverziekte, nierfunctiestoornis, hoge leeftijd (met lagere metabolisatiesnelheid), een genetisch bepaalde lage metabolisatiesnelheid voor paracetamol, laag lichaamsgewicht, vasten, slechte voedingstoestand, langdurig meer dan matig alcoholgebruik, gecombineerd gebruik van meerdere pijnstillers en gebruik van bepaalde leverenzyminducerende geneesmiddelen (via CYP2E1) zoals isoniazide, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Mogelijk speelt ook roken een rol [Launay-Vacher 2005, Verduijn 2004, Eddleston 2000, Bolesta 2002].
Bij aanwezigheid van meerdere risicofactoren tegelijk kan het nodig zijn de maximale dagdosering paracetamol te verlagen tot 2 g. Bij aanwezigheid van een nierfunctiestoornis wordt bij een creatinineklaring van 60-90 ml/min een dosering van 4 dd 500 mg geadviseerd, vanaf een creatinineklaring van slechts 20-60 ml/min wordt een maximale dosering van 3 dd 500 mg geadviseerd [Launay-Vacher 2005].


Creatinineklaring

Vraag een schatting van de creatinineklaring aan bij het laboratorium of maak, als dat niet mogelijk is, zelf een schatting van de creatinineklaring uit het creatininegehalte op basis van leeftijd, geslacht en gewicht met behulp van de MDRD-formule [Verhave 2007] of de formule van Cockroft en Gault [Commissie Farmaceutische Hulp 2007], een valide methode om een indruk te krijgen van de klaring.
De ondergrens voor een normale klaring is voor een man van gemiddelde leeftijd 90 ml/min en voor een vrouw van gemiddelde leeftijd 80 ml/min.

Noot 10:NSAID’s    terug naar tekst
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID’s) zijn zwakke zuren die na orale toediening snel en vrijwel volledig worden geabsorbeerd. De piekconcentratie in het plasma wordt bereikt na twee tot vier uur. Rectale toediening geeft een minder goed voorspelbare absorptie. NSAID’s komen in relatief hoge concentraties terecht in delen van het maag-darmkanaal, plasma, bloedcellen, lever, nieren en ontstoken weefsel [Brune 1990]. De meeste NSAID’s worden in de lever tot inactieve metabolieten omgezet en vervolgens uitgescheiden door de nieren. Slechts een gering deel wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.

Werkzaamheid
NSAID’s zijn in vergelijking met placebo effectieve analgetica [Towheed 2000]. Een meta-analyse (23 onderzoeken, 10.845 patiënten) toonde ten opzichte van placebo een lichte pijnreductie na 2 tot 13 weken bij patiënten met osteoartritis van de knie [Bjordal 2004]. Het enige onderzoek uit deze meta-analyse met follow-up na 1 en 4 jaar toonde op deze langere termijn géén significant effect van NSAID’s ten opzichte van placebo. Kwalitatief goede onderzoeken waarin de analgetische werkzaamheid van paracetamol vergeleken werd met die van NSAID’s (bijvoorbeeld bij acute pijnklachten van het bewegingsapparaat) zijn niet gevonden [Gotzsche 2001, Towheed 2000]. Ook is er geen overtuigend bewijs dat NSAID’s werkzamer zijn dan paracetamol bij chronische pijnen door een benigne oorzaak (anders dan veroorzaakt door reumatoïde artritis) [Gotzsche 2001, Brouwers 1998]. Methodologisch goede vergelijkende onderzoeken naar de effectiviteit van de verschillende conventionele NSAID’s in equipotente doseringen bij chronische pijnklachten door artrose zijn niet gevonden. Ook systematische reviews laten geen betrouwbare conclusies toe, vanwege de methodologische heterogeniteit. In diverse grote vergelijkende onderzoeken naar de werkzaamheid van de nieuwe COX-2-remmers en de conventionele NSAID’s bij reumatoïde artritis en artrose kon geen verschil worden aangetoond [Bombardier 2000, Goldstein 2000, Silverstein 2000, Emery 1999, Laine 1999, Langman 1999, Simon 1999, Hawkey 1998, Dequeker 1998].

Bijwerkingen
NSAID’s hebben als groep een groot aandeel in de bijwerkingen van geneesmiddelen. De belangrijkste bijwerkingen doen zich voor op gastro-intestinaal, renaal en cardiovasculair gebied.

Conclusie: door het gebrek aan kwalitatief goed onderzoek is vergelijking van het effect van verschillende NSAID’s niet goed mogelijk. De keuze wordt daarom vooral bepaald door ervaring en door de relatieve veiligheid van het middel [Towheed 2000, Watson 2000]. Chronisch gebruik van NSAID’s als analgeticum wordt afgeraden op grond van het gebrek aan bewijs uit langetermijnonderzoek en de aanzienlijke kans op klinisch relevante bijwerkingen.

Noot 11:Dermaal toegepaste NSAID’s    terug naar tekst
Er bestaan ook lokaal (dermaal) toegepaste NSAID’s (ibuprofen en diclofenac in crèmes, gels of sprays). Deze middelen zijn zonder recept verkrijgbaar. Een meta-analyse van 86 trials (10.160 patiënten) liet zien dat deze dermale toedieningswijze (vergeleken met placebo) effectief was voor behandeling van acute en chronische pijnen en ook veiliger dan de orale toedieningsvorm [Moore 1998]. Bij acute wekedelenpijn (door kneuzing, verstuiking, verrekking) werd het relatieve voordeel (‘goede pijnvermindering’) aangegeven met een NNT van 4 en bij chronische pijn (door onder andere tendinitis en artrose) met een NNT van 3. Een andere meta-analyse (13 RCT’s, 1983 patiënten) liet zien dat lokaal toegepaste NSAID’s voor behandeling van artrose na 3 tot 4 weken niet effectiever waren dan placebo. In de eerste 2 weken was er wel sprake van enige pijnvermindering, met een (gepoolde) effect size van 0,41 (95%-BI 0,16-0,66) [Lin 2004].
Weer een andere meta-analyse (26 RCT’s, 2853 patiënten) onderzocht het pijnstillende effect van topische NSAID’s bij acute pijn door verstuikingen en verrekkingen. Na 7 dagen bleken de topische NSAID’s significant beter te helpen dan placebo, met een gepoold relatief voordeel van 1,6 (95%-BI 1,4-1,7) en een NNT van 3,8 (95%-BI 3,4-4,4). Drie RCT’s (N = 433) vergeleken het effect van orale NSAID’s met dat van topische NSAID’s maar toonden geen verschillen.
Bijwerkingen van topische NSAID’s treden zelden op, lokale bijwerkingen (irritatie, jeuk en erytheem) zijn wel mogelijk. Indirecte vergelijking van de effecten van verschillende dermaal toegepaste NSAID’s leveren de volgende NNT’s op: ketoprofen 2,6 (95%-BI 2,2-3,3); ibuprofen 4,1 (95%-BI 2,9-6,9); piroxicam 4,7 (95%-BI 3,4-7,7); indometacine 10 (95%-BI 5,2-~) [Mason 2004].

Conclusie: de klinische betekenis van de onderzoeksresultaten is onduidelijk omdat de onderzoeksgroepen in de meeste trials klein zijn (N < 50) en de onderzoeksopzet zeer heterogeen is. Lokale applicatie van NSAID’s gedurende één week is mogelijk zinvol als pijnbestrijding in acute situaties zoals verstuikingen en verrekkingen, maar niet ter bestrijding van langer durende pijn, zoals gewrichtspijn bij artrose.

Noot 12:Gastro-intestinale bijwerkingen van NSAID’s    terug naar tekst

Klassieke NSAID’s
De klinisch meest relevante beperking voor het gebruik van NSAID’s is de grote kans op klachten en complicaties van het maag-darmkanaal. Gastro-intestinale klachten komen voor bij 10 tot 30% van alle NSAID-gebruikers, afhankelijk van de dosering en de gebruiksduur. Bij NSAID-gebruikers komen symptomatische ulcera met complicaties drie- tot viermaal vaker voor dan bij mensen die deze middelen niet gebruiken. Ernstige gastro-intestinale complicaties komen bij NSAID-gebruik (op jaarbasis) voor bij 1 tot 2% van de NSAID-gebruikers [Bombardier 2000, Wolfe 1999].
In een meta-analyse van twaalf epidemiologische onderzoeken naar klinische complicaties van NSAID-gebruik is voor deze middelen een rangorde van toenemende schadelijkheid voor de maag (gedefinieerd als ‘opnames vanwege bloeding of perforatie’) opgesteld: ibuprofen, diclofenac, diflunisal, fenoprofen, acetylsalicylzuur, sulindac, naproxen, indometacine, piroxicam, ketoprofen, tolmetine en azapropazon [Henry 1996]. Ibuprofen en diclofenac zouden vooral in lage dosering voor de maag relatief ‘veilig’ zijn [Hernandez-Diaz 2000]. Dat naproxen minder veilig voor de maag is, komt ook naar voren uit de resultaten van een multicenter casecontrolonderzoek waarin de volgende odds-ratio’s voor het optreden van maagbloeding vermeld worden: ibuprofen 3,1 (95%-BI 2,0-4,9); diclofenac 3,5 (95%-BI 2,6-5,4); naproxen 10,0 (95%-BI 5,7-17,6) [Laporte 2004].

COX-2-selectieve NSAID’s
Voor meloxicam en nabumeton is in endoscopische onderzoeken en op harde klinische eindpunten een iets grotere maagveiligheid aangetoond dan voor klassieke NSAID’s. Het bewijs was echter zwak vanwege het gebruik van niet-equivalente doseringen en de korte duur van de onderzoeken [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2003, Del Tacca 2002].
Andere onderzoeken laten zien dat klinisch belangrijke maagcomplicaties per patiëntbehandeljaar bij rofecoxib en celecoxib in de eerste zes gebruiksmaanden minder vaak voorkomen dan bij de klassieke NSAID’s ibuprofen, diclofenac en naproxen [Moore 2006, Deeks 2002, Bombardier 2000, Goldstein 2000, Silverstein 2000, Langman 1999]. Een bezwaar van deze onderzoeken is dat de onderzoeksperioden kort waren (één tot twaalf maanden) en dat risicogroepen meestal ontbreken. De klinische relevantie van de bevindingen is bovendien beperkt omdat de COX-2-remmers de absolute kans op een klinisch relevant maagincident nauwelijks verminderen, met een absolute risicoreductie van circa 1%. De verschillen met conventionele NSAID’s zijn na zes maanden zelfs zozeer afgenomen dat zij statistisch niet meer significant zijn [U.S. Food and Drug Administration 2004a, Garner 2002]. Bovendien is de risicoreductie duidelijk minder bij gelijktijdig gebruik van laaggedoseerd acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2003] en laat een omvangrijk casecontrolonderzoek een tegenovergesteld resultaat zien. Zowel meloxicam als rofecoxib komen voor wat betreft de kans op maagbloedingen slechter uit dit onderzoek naar voren dan ibuprofen en diclofenac: de odds-ratio’s zijn respectievelijk 5,7 (95%-BI 2,2-15,0), 7,2 (95%-BI 2,3-23,0), 3,1 (95%-BI 2,0-4,9) en 3,7 (95%-BI 3,6-5,4) [Laporte 2004].

Samenvattend: er is meer (en langduriger) vergelijkend onderzoek nodig naar de gastro-intestinale veiligheid van de combinatie van een klassiek NSAID met een protonpompremmer en die van een COX-2-selectief NSAID om inzicht te krijgen in de gastro-intestinale veiligheid van laatstgenoemde [Towheed 2000]. De kans op gastro-intestinale complicaties neemt toe door gebruik van een hoge dosering NSAID of van meerdere NSAID’s tegelijk, gedurende een lange gebruiksduur, bij een hogere leeftijd (> 70 jaar), bij een maagulcus of complicaties daarvan in de voorgeschiedenis, bij ernstige comorbiditeit (zoals hartfalen en diabetes mellitus), bij ernstige actieve reumatoïde artritis en bij het gelijktijdige gebruik van anticoagulantia, acetylsalicylzuur, corticosteroïden of SSRI’s [Laporte 2004, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2003, Hernandez-Diaz 2000, Henry 1996].

Noot 13:Cardiovasculaire bijwerkingen    terug naar tekst
Een aantal vergelijkende onderzoeken naar COX-2-selectieve NSAID’s versus klassieke NSAID’s liet een toename zien van het aantal hartinfarcten bij langere behandelingsduur (meer dan negen respectievelijk meer dan achttien maanden) [Caldwell 2006, Aldington 2005, U.S. Food and Drug Administration 2004b, Merck 2004, Mukherjee 2001, Bombardier 2000]. Andere onderzoeken konden deze bevinding echter niet bevestigen [Garcia Rodriguez 2005, Jones 2005, Solomon 2004, Weir 2003, Mamdami 2003, Silverstein 2000]. Recentelijk is gebleken dat niet alleen de COX-2-selectieve NSAID’s maar ook de meeste klassieke NSAID’s de kans op een trombotisch cardiovasculair incident (met name een myocardinfarct) kunnen verhogen [Cannon 2006, Chan 2006, Helin-Salmivaara 2006, Kearney 2006, McGettigan 2006].
Alle onderzoeken vermeldden dat de toename van het risico afhankelijk was van de aard van het NSAID en van de toegepaste dosering: diclofenac bijvoorbeeld zou een kansverhoging geven die vergelijkbaar is met die van rofecoxib, celecoxib en etoricoxib. Sommige onderzoeken meldden dat het risico ook afhankelijk was van de gebruiksduur; een aantal recente meta-analyses heeft echter expliciet gemeld dat de gebruiksduur géén rol speelde [Kearney 2006, McGettigan 2006]. Sommige onderzoeken wezen uit dat de toename van het infarctrisico vooral optrad bij rokers [Chan 2006] en dat ook hoge doses paracetamol voor een verhoging van het risico konden zorgen [Chan 2006]. Naar aanleiding van deze onderzoeken is de balans tussen werkzaamheid en de cardiovasculaire risico’s van alle NSAID’s in opdracht van het Europese registratieagentschap EMEA in oktober 2006 herbeoordeeld [The European Medicines Agency 2004]. Het EMEA heeft besloten extra waarschuwingen voor een verhoogd cardiovasculair risico te laten opnemen in zowel de IB-teksten als de bijsluiters van alle NSAID’s. Uiterlijk augustus 2007 moeten deze wijzigingen doorgevoerd zijn [College ter Beoordeling van Geneesmiddelen 2006]. In de Verenigde Staten heeft de FDA verplicht gesteld dat op de verpakking van alle NSAID’s voortaan een waarschuwing komt voor toename van het infarctrisico [Jenkins 2005].
De theorie achter deze cardiovasculaire effecten is dat NSAID’s bestaande plaques instabiel kunnen maken en op deze manier infarcten induceren [Vonkeman 2006]. Toevoeging van een lage dosis acetylsalicylzuur (als dit vooraf al niet geïndiceerd was) zal bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico de instabiliteit van plaques niet verhinderen, maar zou de kans kunnen verlagen dat een plaqueruptuur tot een infarct leidt. De lage, trombocytenaggregatieremmende dosering van acetylsalicylzuur moet dan wel ruim (minimaal twee uur) vóór het NSAID worden ingenomen. Dit om te voorkomen dat het NSAID, dat reversibel aan het COX-1 van bloedplaatjes bindt, de irreversibele uitschakeling van COX-1 door het acetylsalicylzuur verhindert en zo de aggregatieremmende werking blokkeert. Deze interactie geldt echter niet voor diclofenac en meloxicam. Deze NSAID’s kunnen als alternatief dienen, aangezien het advies om acetylsalicylzuur minimaal twee uur voor het NSAID in te nemen in de praktijk niet haalbaar zal zijn als het NSAID meermalen per dag moet worden toegediend.

Conclusie: waarschijnlijk geven alle NSAID’s, afhankelijk van de aard van het NSAID en van de toegepaste dosering, enig verhoogd risico op hart- en vaatziekte. Geadviseerd wordt om NSAID’s niet voor te schrijven aan patiënten met een aangetoond hart- en vaatlijden (zoals ernstig hartfalen, een myocardinfarct of een TIA/CVA) en aan patiënten met een vergrote kans op een ischemisch vaatincident (zoals bij coronarialijden, angina pectoris en perifeer arterieel vaatlijden) [Vonkeman 2006, Boer 2005, Ray 2002]. Tevens is voorzichtigheid geboden bij patiënten met hypertensie, hartfalen, hyperlipidemie of diabetes mellitus en bij rokers. Bij naproxen lijkt het cardiovasculaire risico vooralsnog het kleinst [Psaty 2007, Kearney 2006], maar naproxen zou weer minder veilig voor de maag zijn (zie noot 12).

Noot 14:COX-1- en COX-2-selectiviteit    terug naar tekst
Er worden minimaal twee varianten van cyclo-oxygenase onderscheiden: COX-1 en COX-2 [Whittle 2000]. COX-1 is van belang voor de productie van prostaglandinen met een fysiologische functie, zoals het beschermen van de maagmucosa, het onderhouden van de renale perfusie en het stimuleren van de trombocytenfuncties door aanmaak van tromboxaan (TxA-2) [Vonkeman 2006]. Het enzym COX-1 is in relatief constante hoeveelheid aanwezig in de meeste weefsels en organen en in de bloedplaatjes. Het enzym COX-2 wordt in normale omstandigheden slechts in bepaalde weefsels en organen aangetroffen, zoals de hersenen, de nieren en de voortplantingsorganen. COX-2 kan in snel tempo in relatief grote hoeveelheden worden gevormd in ontstekingscellen als reactie op inflammatoire stimuli. De prostaglandinen die hierbij ontstaan, spelen een rol bij pijn, koorts, ontsteking en ook bij trombocytenaggregatie; zo heeft prostacycline (PGI2) een vaatverwijdend effect en remt het de functie van de bloedplaatjes.
Remming van COX-1 wordt verantwoordelijk geacht voor de gastro-intestinale, renale en hemostatische (bij)werkingen (verminderde trombocytenaggregatie), terwijl remming van COX-2 gerelateerd zou zijn aan het analgetische en anti-inflammatoire effect [Golden 1999, Hawkey 1999, Wolfe 1999]. Alle NSAID’s bevinden zich op een glijdende schaal voor wat betreft de verhouding waarin zij COX-1 en COX-2 remmen. Veel oudere NSAID’s remmen COX-1 sterker dan COX-2; vooral acetylsalicylzuur heeft een veel grotere affiniteit voor COX-1 dan voor COX-2. De klassieke NSAID’s zouden een ongeveer equipotent effect hebben op beide iso-enzymen [Hawkey 1999]. Nabumeton en meloxicam zijn minder selectief voor COX-2, celecoxib, etoricoxib en valdecoxib zijn meer selectief voor COX-2. Bij nabumeton en meloxicam, die relatief minder selectief zijn voor COX-2, is die selectiviteit dosisafhankelijk. Bij de relatief sterk COX-2-selectieve NSAID’s celecoxib, etoricoxib en valdecoxib is de affiniteit tot COX-2 vele malen sterker dan die tot COX-1 [Wolfe 1999, Hawkey 1999].

Noot 15:Gastro-intestinale veiligheid van COX-2-selectieve NSAID’s    terug naar tekst
Er is geen bewijs dat COX-2-selectieve NSAID’s bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale problemen op lange termijn veiliger zijn dan de combinatie van
een klassiek NSAID en een protonpompremmer. Vergelijkend onderzoek naar de gastro-intestinale veiligheid van COX-2-selectieve NSAID’s en de combinatie van een klassiek NSAID met een protonpompremmer, een H2-receptorantagonist of misoprostol is schaars. Dit geldt ook voor gericht vergelijkend onderzoek bij risicogroepen (zoals ulcus in de voorgeschiedenis).
In een meta-analyse van 26 onderzoeken (ruim 40.000 patiënten) werd het optreden van dyspepsie vergeleken bij patiënten die een COX-2-selectief NSAID gebruikten voor artritis versus patiënten die een klassiek NSAID gebruikten, al dan niet in combinatie met een protonpomremmer [Spiegel 2006]. De combinatie van een klassiek NSAID met protonpompremmer gaf een significant grotere reductie van klachten van dyspepsie: RR = 0,88 (95%-BI 0,85-0,91). Het NNT om dyspepsie te voorkómen was voor COX-2-selectieve NSAID’s 27, voor de combinatie klassiek NSAID met protonpompremmer 11 [Spiegel 2006].
Een systematisch literatuuronderzoek naar relevante onderzoeken naar de effectiviteit van verschillende maagbeschermende strategieën toonde een consistente verlaging van ernstige gastro-intestinale bijwerkingen als COX-2-selectieve NSAID’s met klassieke NSAID’s vergeleken werden. Verder toonde dit literatuuronderzoek dat slechts weinig patiënten die maagbescherming nodig hadden, deze ook daadwerkelijk ontvingen of gebruikten [Moore 2006].
Er is een onderzoek gevonden waarin het aantal gastro-intestinale bloedingen door 2 dd 200 mg celecoxib vergeleken werd met 2 dd 75 mg diclofenac plus 1 dd 20 mg omeprazol. Dit zes maanden durende onderzoek vond plaats bij 287 artrosepatiënten met een status na een recent maar genezen bloedend maagulcus bij NSAID-gebruik. Op de uitkomstmaat ‘recidieven van maagbloeding’ bleek het verschil niet relevant: 4,9% (95%-BI 3,1-6,7) versus 6,4% (95%-BI 4,3-8,4) [Chan 2002]. Uit een ander onderzoek (N = 242) dat celecoxib (200 mg per dag) vergeleek met de combinatie naproxen (750 mg per dag) en 30 mg lansoprazol bleek het verschil in ‘recidieven van maagbloeding’ evenmin statistisch relevant: men vond een absoluut verschil van –2,6% (95%-BI –9,1 - +3,7%) [Lai 2005]. Een ander onderzoek (N = 273) onder artritispatiënten met een status na een recent maar genezen bloedend maagulcus bij NSAID-gebruik vergeleek de combinatie 2 dd 200 mg celecoxib en 2 dd 20 mg esomeprazol met 2 dd 200 mg celecoxib en placebo gedurende 12 maanden. De onderzoekers vonden in de cumulatieve index over 13 maanden voor het optreden van een bloedend maagulcus een statistisch relevant verschil van 8,9% (95%-BI 4,1-13,7, p = 0,0004) [Chan 2007].

Conclusie: als een NSAID noodzakelijk is bij patiënten met een verhoogd risico van ernstige maagcomplicaties, wordt een combinatie van een klassiek NSAID met een protonpompremmer (of desgewenst misoprostol) aangeraden. Ook om het ontstaan van dyspeptische klachten te voorkomen heeft toevoeging van een protonpompremmer aan een klassiek NSAID de voorkeur boven vervanging door een COX-2-selectieve NSAID [Van den Bemt 2007; Spiegel 2006].


Noot 16:Maagbeschermende comedicatie    terug naar tekst
De omschrijving van patiëntencategorieën waarbij maagbeschermende maatregelen gewenst of noodzakelijk zijn, is gebaseerd op de CBO-richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2003].
Uit een grote Cochrane-meta-analyse [Rostom 2000] is gebleken dat omeprazol, misoprostol en ranitidine in dubbele dosering (2 dd 300 mg) vergeleken met placebo het risico van (endoscopisch vastgestelde!) maag- en duodenumulcera bij NSAID-gebruik reduceren. De absolute risicoreducties (ARR) variëren van 8 tot 12%. Omeprazol 1 dd 20 of 40 mg geeft meer bescherming tegen NSAID-geïnduceerde maag- en duodenumulcera (RR = 0,37; 95%-BI 0,27-0,51; ARR = 13,0) dan ranitidine 2 dd 150 mg (RR 0,19; 95%-BI 0,09-0,40; ARR = 8,6). Misoprostol 4 dd 200 microg beschermt minder goed tegen duodenumulcera dan omeprazol (RR = 0,25; 95%-BI 0,11-0,56; ARR = 7,6), maar is vergeleken met ranitidine 2 dd 150 mg effectief tegen maagulcera (RR = 0,73; 95%-BI 0,50-1,09).
Hoewel het methodologisch zeker niet ideaal is, hebben Rostom en medewerkers de verschillende placebogecontroleerde onderzoeken in hun systematische review onderling indirect vergeleken door de placebogroep als ‘ankerpunt’ te nemen. Ter zake van de preventie van NSAID-geïnduceerde maag- en duodenumulcera (dus niet van de ernstige complicaties daarvan) wijst hun vergelijking erop dat de combinatie van een NSAID met een protonpompremmer nauwelijks effectiever is dan de combinatie van een NSAID met een dubbele dosering H2-antagonist. Direct vergelijkend onderzoek hiernaar is niet beschikbaar. Ter preventie van maagulcera is misoprostol 800 microg/dag effectiever gebleken dan 400 microg/dag (RR = 0,18; 95%-BI 0,11-0,28 versus RR = 0,38; 95%-BI 0,30-0,49). Alleen van misoprostol 800 microg/dag is aangetoond dat het de kans op klinische complicaties van NSAID-geïnduceerde maagulcera vermindert (OR 0,6; 95%-BI 0,36-0,98) [Rostom 2000, Hooper 2004].
Volgens een systematische review (N = 74.666) zijn zowel combinaties van een klassiek NSAID met misoprostol of een protonpompremmer als COX-2-remmers effectief ter preventie van een symptomatisch maagulcus of van ernstige maagcomplicaties zoals bloeding of perforatie. Van combinaties met H2-receptorantagonisten werd geen preventieve effectiviteit aangetoond [Hooper 2004]. Een bezwaar van misoprostol is dat diarree en buikpijn frequente bijwerkingen zijn (bij ruim 30%); protonpompremmers worden beter verdragen [Rostom 2000]. Toevoeging van een H2-antagonist wordt niet aanbevolen omdat dat minder effectief is dan een protonpompremmer en er bovendien meer tabletten per dag van nodig zijn.

Conclusie: ter preventie van maagschade door een NSAID gaat de voorkeur uit naar het preventief toevoegen van een protonpompremmer zoals omeprazol 1 dd 20 mg. Ook een combinatie met 3-4 dd 200 microg misoprostol is mogelijk.

Noot 17:Ouderen en NSAID-gebruik    terug naar tekst
De pijnbestrijding bij de individuele patiënt is een zaak van afwegen; de keuze zal afhankelijk zijn van leeftijd, comorbiditeit en voorkeur van de patiënt en de arts [Wolfe 1999]. Bij ouderen is extra voorzichtigheid bij het gebruik van NSAID’s op zijn plaats, niet alleen omdat bij hen gastro-intestinale bijwerkingen vaak voorkomen, maar ook omdat zij als gevolg van renale bijwerkingen een grotere kans op hartfalen hebben. Langdurig gebruik van deze middelen moet daarom bij patiënten ouder dan 75 jaar worden ontraden [Brouwers 1998, Bateman 1995]. In alle gevallen luidt het advies om bij voorschrijven van een NSAID (vanwege de toegenomen kans op gastro-intestinale en cardiovasculaire bijwerkingen) de dosering zo laag en de gebruiksduur zo kort mogelijk te houden.

Noot 18:Renale bijwerkingen van NSAID’s    terug naar tekst
Onder basale omstandigheden is de doorbloeding van de nier slechts in geringe mate afhankelijk van de prostaglandinesynthese. Het is nog niet helemaal opgehelderd welke rol de in de nieren aanwezige cyclo-oxygenasen hierbij spelen, maar COX-2 speelt zeker een rol bij de doorstroming van de nier en de elektrolythomeostase [Silverstein 2000]. Bij een verminderd circulerend volume (bijvoorbeeld bij dehydratie, diureticagebruik of hartfalen), bij levercirrose of bij een verminderde nierfunctie (bijvoorbeeld bij ouderen of bij nierziekten) kan een toename van de prostaglandinesynthese voorkomen dat in de nieren te sterke vasoconstrictie optreedt en daardoor de renale perfusie vermindert. De rol van prostaglandinen is in die omstandigheden cruciaal.
NSAID’s verstoren de prostaglandinesynthese en daarmee dit beschermende compensatiemechanisme. Zij kunnen daardoor naast acute nierinsufficiëntie ook water- en zoutretentie veroorzaken, en hypertensie en hartfalen doen ontstaan of verergeren. Risicofactoren zijn onder andere hartfalen, levercirrose, nefrotisch syndroom, chronische nieraandoeningen, leeftijd, dehydratie door andere oorzaken en het gebruik van geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen zoals diuretica of RAS-remmers. Het advies is dan ook om geen NSAID’s voor te schrijven aan patiënten met een sterk verlaagde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min). Als een NSAID toch noodzakelijk is, wordt bij een creatinineklaring van 10-30 ml/min aangeraden om de nierfunctie in de gaten te houden door in ieder geval voorafgaand aan en één week na het starten van het NSAID de nierfunctie te controleren en bij voortgezet gebruik de nierfunctie regelmatig te blijven controleren [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2007, Launay-Vacher 2005]. NSAID’s kunnen bij een patiënt met een slechte nierfunctie acute nierinsufficiëntie veroorzaken. (Voor de schatting van de creatinineklaring zie noot 9.)

Noot 19:Overgevoeligheidsreactie op een NSAID    terug naar tekst
Als er een anafylactische reactie optreedt op een NSAID, gaat het meestal om een niet-allergische reactie: door de remming van cyclo-oxygenase raakt het arachidonzuurmetabolisme verstoord en dit zorgt voor degranulatie van mestcellen. Soms is er sprake van een allergische IgE-gemedieerde anafylactische reactie [Aronson 2006, Van Puijenbroek 2002]. Een niet-allergische reactie kan al bij eerste toediening optreden, eerdere blootstelling is niet noodzakelijk.
Beide typen anafylactische reacties zijn klinisch niet te onderscheiden op grond van de symptomen en/of de ernst. Bij het merendeel van de patiënten is er sprake van kruisovergevoeligheid voor meerdere NSAID’s, inclusief acetylsalicylzuur. Op grond van de chemische structuur van het NSAID valt niet te voorspellen of iemand die eerder anafylactisch reageerde op een bepaald NSAID ook zo zal reageren op een NSAID uit een andere chemische groep [Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb 2005]. Verwijs bij een dringende indicatie voor een NSAID of acetylsalicylzuur naar een specialist met ervaring op dit gebied. Onder gecontroleerde omstandigheden kan een klinische provocatie met een eventueel alternatief plaatsvinden. In sommige gevallen (vooral bij overgevoeligheid voor acetylsalicylzuur en NSAID’s, die zich kan uiten met neusverstopping/loopneus en bronchospasmen) kan men besluiten tot geleidelijke desensibilisatie in een klinische setting, waarna de patiënt het NSAID in chronische onderhoudstherapie soms wel goed verdraagt [Berges-Gimeno 2003, Lee 2007, Stevenson 2006].

Noot 20:Interacties van NSAID’s    terug naar tekst
NSAID’s kunnen het effect van diuretica, RAS-remmers en bètablokkers verminderen doordat ze water- en zoutretentie veroorzaken. Bij patiënten met verminderde nierfunctie kan het gebruik van NSAID’s leiden tot acute nierinsufficiëntie of tot water- en zoutretentie, met als gevolg het ontstaan of verergeren van hartfalen en hypertensie. Extra risicofactor hierbij is het gebruik van geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen, zoals diuretica en RAS-remmers.
NSAID’s verhogen het bloedingsrisico, maar omdat de stollingstijd meestal niet toeneemt, komt dit niet altijd tot uiting in de INR. Daarom kan de trombosedienst niet altijd ‘bijsturen’ door bijvoorbeeld de cumarinedosering aan te passen. NSAID’s moeten daarom, maar ook door hun ulcerogeen effect, zo min mogelijk worden voorgeschreven aan patiënten die cumarinederivaten gebruiken [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2007]. Gelijktijdig gebruik van NSAID’s met onder andere SSRI’s en corticosteroïden vergroot het risico op gastro-intestinale complicaties, in het bijzonder bij ouderen.
Bij combinatie van een lage (trombocytenaggregatieremmende) dosering acetylsalicylzuur met vooral ibuprofen gaat ibuprofen, dat reversibel aan het COX-1 van bloedplaatjes bindt, de trombocytenaggregatieremmende werking van acetylsalicylzuur (dat COX-1 irreversibel uitschakelt) tegen. Deze interactie geldt niet voor diclofenac en meloxicam. Deze NSAID’s kunnen als alternatief dienen, als het advies om acetylsalicylzuur minimaal twee uur vóór het NSAID in te nemen in de praktijk niet haalbaar is.
Toevoeging van een NSAID aan lithium kan de lithiumspiegel doen stijgen, en toevoeging aan methotrexaat kan de methotrexaatspiegel doen stijgen (controle van onder andere bloedbeeld, nierfunctie en leverfunctie wordt geadviseerd). Tot slot kunnen NSAID’s de nefrotoxiciteit van ciclosporine versterken [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2007].

Noot 21:In de literatuur wordt in een aantal onderzoeken bij patiënten met kanker en pijn aannemelijk gemaakt dat overslaan van het toevoegen van of overgaan op een zwak werkend opioïd (stap 2 van de WHO-pijnladder) een betere pijnstilling geeft bij patiënten met kanker [Marinangeli 2004, Maltoni 2005]. In de klinische praktijk is het al langere tijd gebruikelijk om bij patiënten met heftige pijn deze stap over te slaan.

Noot 22:Tramadol en codeïne    terug naar tekst
Tramadol is een opioïd met een zwak agonistisch effect op voornamelijk de mu-receptoren. Verder remt het de heropname van noradrenaline en serotonine, waardoor het analgetisch effect versterkt wordt [Van Kleef 1999, Brouwers 1998]. Het analgetisch effect van 100 mg tramadol of 100 mg codeïne komt overeen met het effect van circa 15 mg morfine oraal.
Codeïne wordt in het lichaam gedeeltelijk omgezet in morfine, met behulp van het leverenzym CYP2D6. Deze omzetting is incompleet bij patiënten met een CYP2D6-deficiëntie of die geneesmiddelen gebruiken die dit enzym remmen (bijvoorbeeld cimetidine en fluoxetine).
Tramadol valt, net als codeïne, niet onder de bepalingen van de Opiumwet [Commissie Farmaceutische Hulp 2007].

Werkzaamheid
Tramadol is vergeleken met placebo een werkzaam analgeticum gebleken, ongeveer even effectief als de combinatie paracetamol-codeïne [Brouwers 1998]. Een eenmalige dosis tramadol 100 mg is bij postoperatieve pijn even effectief gebleken als paracetamol/codeïne in een dosering van 600/60 mg [Moore 1997]. Een Cochrane-review van 11 onderzoeken met in totaal 1939 patiënten met osteoartritis liet zien dat de score op een pijnschaal van 0 tot 100 met tramadol slechts 8,5 eenheden afnam ten opzichte van placebo (95%-BI –12,0 - –5,0), terwijl 1 op de 8 patiënten met tramadol stopte door bijwerkingen (95%-BI 7-12). Er waren te weinig onderzoeken waarin tramadol vergeleken werd met andere medicamenteuze pijnbestrijding om de effectiviteit van tramadol te kunnen vergelijken [Cepeda 2006].
Een meta-analyse van onderzoeken met meerdere NSAID's en zwakwerkende opioïden bij patiënten met chronische maligne pijn, heeft aangetoond dat bij eenmalige toediening geen significante verschillen waren in analgetische werking tussen beide groepen middelen. Ook bij een observatieperiode van tien tot veertien dagen werden geen significante verschillen gevonden, maar het aantal geobserveerde patiënten was gering. Bovendien betrof de vergelijking ketorolac, een NSAID dat in Nederland niet in orale vorm beschikbaar is [Eisenberg 1994].
Aangetoond is dat toevoeging van 60 mg codeïne aan een tablet van 600 of 650 mg paracetamol (bij eenmalige toediening) bij 12% van de patiënten ten minste 50% extra vermindering van de pijn geeft, vergeleken met toevoeging van placebo [Moore 1997]. Een Nederlands onderzoek geeft aan dat toevoeging van 10 tot 60 mg codeïne aan 400 tot 1000 mg paracetamol in een eenmalige dosis een gering effect heeft: een absolute toename van de pijnstilling van gemiddeld 5%, gemeten aan de hand van de som van de verschillen in pijnscores [De Craen 1996]. De klinische relevantie van deze geringe verschillen is onduidelijk. In trials met meervoudige doseringen blijkt het effect ook minder duidelijk, maar bijwerkingen treden dan wel vaker op [De Craen 1996]. Omdat de werkzaamheid van de in Nederland beschikbare combinatiepreparaten met codeïne of tramadol niet in klinisch onderzoek vergeleken is met de afzonderlijke bestanddelen, en omdat de dosering bij de vaste combinatie niet kan worden afgestemd op de individuele behoefte van de patiënt, wordt het gebruik van vaste combinaties met codeïne of tramadol afgeraden [Commissie Farmaceutische Hulp 2007].

Aandachtspunten
De aanvankelijk vaak optredende misselijkheid en duizeligheid (bij 25%) kan beperkt worden door insluipend te doseren. Tramadol veroorzaakt minder vaak obstipatie dan de andere opioïden. Zelden treden psychische reacties op. Bij plotseling staken kunnen onthoudingsverschijnselen optreden [Bijl 2007, Commissie Farmaceutische Hulp 2007, Van Kleef 1999, Brouwers 1998, Aronson 1997]. In het gegevensbestand van het Zweedse bijwerkingenbureau zijn 71 meldingen geregistreerd van abstinentie en/of onthoudingsverschijnselen bij gebruik van tramadol. Van deze meldingen waren er 49 tevens geclassificeerd als afhankelijkheid, gewenning of toegenomen tolerantie. De behandelduur liep in deze gevallen uiteen van 1 week tot ruim 3 jaar, de dagelijkse dosering van 50 tot 3000 mg; onthoudingsverschijnselen kunnen derhalve ook bij normale dosering en bij kortdurend gebruik optreden [Bijl 2007]. Langdurig gebruik van tramadol wordt niet aangeraden.
Geadviseerd wordt om bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring tussen 10 en 30 ml/min) maximaal 100 mg tramadol per keer te geven en het doseringsinterval te verlengen naar 12 uur, dus maximaal 2 dd 100 mg tramadol te geven: accumulatie kan voor levensbedreigende situaties zorgen [Launay-Vacher 2005]. Verder wordt gewaarschuwd voor een toenemende kans op convulsies wanneer men meer dan 400 mg tramadol per dag gebruikt of tramadol in combinatie met SSRI’s. Als tramadol met een SSRI wordt gecombineerd, wordt ook een verhoogde kans op het serotonerg syndroom beschreven [Commissie Farmaceutische Hulp 2007].

Conclusie: (toevoeging van) tramadol of codeïne geeft slechts een geringe daling van de pijnintensiteit, terwijl bijwerkingen (reversibel en niet-levensbedreigend) regelmatig een reden zijn om de medicatie te staken.

Noot 23:Opioïden    terug naar tekst

Werkzaamheid
Opioïden zijn in het algemeen zeer effectieve analgetica. Morfine neemt bij de behandeling van pijn bij kanker een belangrijke plaats in. Een Cochrane-review van morfine (45 RCT’s, 3061 patiënten) toont een goede werking van morfine bij kankerpatiënten met ernstige pijn, onafhankelijk van de toedieningsvorm, doseringseenheid en doseringsinterval [Wiffen 2003].
Een Cochrane-review toont dat hydromorfon een vergelijkbare pijnstilling bereikt als morfine en oxycodon bij patiënten met pijn door kanker (11 RCT’s; 645 patiënten) en bij patiënten met acute pijn (32 RCT’s; 2080 patiënten) [Quigley 2002].
In een meta-analyse van de effectiviteit van oxycodon bij patiënten met pijn door kanker (4 RCT’s, 385 patiënten) werd oxycodon in drie van de vier trials vergeleken met morfine en in de vierde met hydromorfon. De onderzoekers vonden geen significante verschillen in pijnintensiteit, escapemedicatie en bijwerkingen [Reid 2006].
Onderzoek naar de werkzaamheid van fentanyl vergeleken met placebo is niet bekend. In een cross-overonderzoek (N = 212) waarin de voorkeur van patiënten met benigne chronische pijn voor het gebruik van fentanylpleisters werd vergeleken met die voor slow-release morfinetabletten, gaf 65% van de patiënten de voorkeur aan de fentanylpleister en 28% aan morfine (7% had geen voorkeur). Als voornaamste reden gaven zij op een betere pijnstilling (35% versus 23%). Daarnaast speelde ook het minder vaak optreden van obstipatie en sufheid een rol [Allan 2001]. Uit een systematische review (2 RCT’s, 312 patiënten) bij kankerpatiënten met pijn en niet-kankerpatiënten met chronische pijn blijkt dat de analgetische resultaten van fentanyl transdermaal vergelijkbaar zijn met die van langwerkende morfinetabletten [Clark 2004].

Aandachtspunten
Bij gebruik van opioïden kan tolerantie optreden: een steeds hogere dosis is nodig om hetzelfde effect te bereiken. Er is sprake van lichamelijke afhankelijkheid als bij staken of sterke dosisverlaging onthoudingsverschijnselen optreden zoals geeuwen, zweten, subjectief gevoel van afkoeling, onrust en angst, braken en diarree, tremoren en spierkrampen. Deze effecten kunnen ook optreden als een (langdurig gebruikt) opioïde door een partiële opiaatreceptorantagonist wordt vervangen. De snelheid waarmee onthoudingsverschijnselen optreden, hangt samen met de halfwaardetijd van het gebruikte opioïde. Geleidelijk afbouwen van de dosering voorkomt ernstige onthoudingsverschijnselen [Inturrisi 1989]. Psychische afhankelijkheid speelt bij de toepassing van opioïden voor pijnbestrijding in de terminale fase geen rol. Voorzichtigheid (aanpassing van de dosis) is geboden bij ernstige lever- of nierfunctiestoornissen, bij patiënten met een geringe respiratoire reserve en bij ouderen [McQuay 1999]. Bij ouderen dient men rekening te houden met een grotere gevoeligheid voor de bijwerkingen: gebruik van een lagere (halve) startdosis wordt aanbevolen.

Conclusie: opioïden zijn zeer effectieve analgetica.

Noot 24:NSAID’s in combinatie met opioïden    terug naar tekst
NSAID’s worden regelmatig in combinatie met opioïden gebruikt voor de behandeling van pijn bij kanker. Dit advies is niet wetenschappelijk onderbouwd, maar berust op ervaring. Kortetermijnonderzoek toont dat monotherapie met NSAID’s en monotherapie met opioïden effectief is en dat er geen grote klinische verschillen in effectiviteit optreden als NSAID’s gecombineerd worden met opioïden [McNicol 2005].

Noot 25:Farmacologie van opiaatreceptoragonisten en -antagonisten    terug naar tekst
Alle opioïden hebben een grote affiniteit voor de mu-receptoren, die verantwoordelijk zijn voor de analgetische effecten maar ook voor belangrijke bijwerkingen zoals ademhalingsdepressie, euforie, sedering en verslaving. Hun affiniteit voor de delta- en kappa-receptoren, die vooral bijdragen aan de analgesie op spinaal niveau, de miosis en de sedering, is wisselend en zij hebben nagenoeg geen affiniteit voor de sigma-receptoren, die vooral dysforie en hallucinaties geven. Verschillen worden gevonden in bijwerkingen, snelheid, duur en sterkte van werking en in het optreden van gewenning en afhankelijkheid. Morfine wordt als het prototype van de opiaatreceptoragonisten beschreven. De sterkte van de andere opioïden wordt afgezet tegen die van morfine.
Morfine wordt na orale toediening wisselend geabsorbeerd en in de lever tot zowel actieve als inactieve metabolieten gemetaboliseerd. Door het first pass-effect is de biologische beschikbaarheid slechts 25%. De plasmahalfwaardetijd bedraagt 2 tot 3 uur, de duur van de analgesie 4 tot 6 uur. Morfine wordt voornamelijk via de urine uitgescheiden [Commissie Farmaceutische Hulp 2007]. De werkingsduur is bij preparaten met gereguleerde afgifte beduidend langer (12 tot 24 uur), hetgeen een praktisch voordeel heeft [Brouwers 1998]. Als orale toediening niet mogelijk is vanwege ernstige slikklachten, misselijkheid, braken of darmobstructie, zijn er rectale, transdermale (fentanyl), sublinguale (buprenorfine), subcutane, intraveneuze, spinale en epidurale toedieningsvormen van opioïden beschikbaar als alternatief [Mercadante 1999]. Rectale toediening geeft een wisselende en onregelmatige absorptie en wordt daarom alleen als tijdelijke noodoplossing geadviseerd. De biologische beschikbaarheid bij rectale toediening is vergelijkbaar met die van orale toediening.
Bij intraveneuze, intramusculaire of subcutane toediening treedt, vergeleken met orale toediening, de werking sneller in, wordt de piekconcentratie eerder bereikt en is de werkingsduur korter. Door de hogere biologische beschikbaarheid moet men bij deze toedieningsvormen lager doseren dan bij orale of rectale toediening; de verhouding is bij incidentele toediening 1 : 6, bij chronische toediening intraveneus 1 : 3 en subcutaan circa 1 : 2 [Expert Working Group of the European Association for Palliative Care 1996].

Partiële opioïdantagonisten
De partiële opioïdantagonisten (zoals pentazocine en buprenorfine) werken deels agonistisch, deels competitief antagonistisch. Dit houdt in dat ze bij een patiënt die nog geen opioïden heeft gebruikt, alleen agonistische effecten hebben, terwijl ze na voorafgaande toediening van andere opioïden gedurende enige tijd (uren) vrijwel geen analgetisch effect hebben. Tevens kunnen bij een patiënt die al opioïden (agonisten) gebruikt, door het antagonistische effect onthoudingsverschijnselen optreden. Van buprenorfine bestaat een sublinguale toedieningsvorm.

Noot 26:Doseringsadviezen voor morfine en fentanyl    terug naar tekst
Dit schema is gebaseerd op bestaande richtlijnen en adviezen voor pijnbestrijding en palliatieve zorg [De Graeff 2006, Enting 2001, Schug 1992]. Omdat bij gebruik van een langwerkend preparaat de spiegel langzaam opbouwt, moeten bij de omschakeling van een kort- naar een langwerkend opioïd beide opioïden gedurende de eerste 24 uur als volgt gecombineerd worden [voorbeeld uit De Graeff 2006]:

Voorbeeld van omschakeling van morfine slow release naar fentanylpleister [voorbeeld uit De Graeff 2006]:

Noot 27:Fentanyl    terug naar tekst
Fentanyl is een synthetisch opioïde met een sterk selectieve affiniteit voor de mu-receptoren. Fentanyl heeft na intraveneuze toediening een snel (binnen 1 tot 3 minuten) optredend, kortdurend analgetisch effect dat 100 tot 150 keer sterker is dan dat van morfine. Fentanyl is sterk vetoplosbaar en is daarom geschikt voor transdermale toediening; de biologische beschikbaarheid is 90%. Het analgetisch effect van fentanyl transdermaal is 70 tot 100 keer sterker dan dat van morfine. Voor een patiënt die al op morfine oraal is ingesteld, komt 60 tot 90 mg morfine per etmaal ongeveer overeen met transdermaal 25 microg fentanyl per uur [Vecht 1997] (zie tabel 7 in noot 29). Er is echter een grote interindividuele variatie. Door de aanvankelijke depotvorming in de huid wordt pas 12 tot 24 uur na het opplakken van de eerste pleister een stabiele plasmaconcentratie bereikt. De werkingsduur van de pleister is maximaal 72 uur. De absorptie van fentanyl door de huid, en dus ook het effect van de pleister, kan met 30% toenemen bij een hogere huiddoorbloeding, bijvoorbeeld bij een stijging van de huidtemperatuur door koorts, een warme douche of een verwarmingsdeken [Frolich 2001], of bij fysieke inspanning of op een warme dag [Carter 2003]. Klinisch relevante casuïstiek wordt in de literatuur beschreven [Carter 2003, Frolich 2001]. Verder kan de dikte van de onderhuidse vetlaag van invloed zijn op de depotvorming en daarmee op de werkingsduur. Vanwege de (variabele) depotfunctie van de huid is na verwijdering van de pleister de eliminatiehalfwaardetijd 15 tot 30 uur. Bij ouderen kan deze wel tot 40 uur oplopen. Om deze redenen is de pijnbestrijding minder goed stuurbaar [Commissie Farmaceutische Hulp 2007, Mercadante 1999, Brouwers 1998, Jeal 1997, Vecht 1997].

Noot 28:Opioïdrotatie    terug naar tekst
Opioïdrotatie is gebruikelijk in de klinische praktijk, vooral bij patiënten met pijn door kanker. Het bewijs hiervoor berust slechts op een aantal gevalsstudies en op ongecontroleerde onderzoeken die de redenen voor de overstap (onvoldoende pijnstilling, overheersing van hinderlijke bijwerkingen of beide) niet duidelijk vermelden. Ook was in deze onderzoeken niet duidelijk of het initiële opioïd voldoende hoog gedoseerd was om maximale effectiviteit te bereiken [Quigley 2004]. Als na drie tot vier verschillende opioïden de gewenste effectiviteit niet is bereikt, heeft overstappen op een ander opioïd geen zin meer [Kahan 2006].

Noot 29:Omrekeningstabel opioïdrotatie    terug naar tekst
Als men wisselt tussen morfine, oxycodon, hydromorfon of fentanyl, kan tabel 7 als uitgangspunt dienen. De omrekeningstabel is gebaseerd op de bestaande richtlijnen en adviezen voor pijnbestrijding en palliatieve zorg [De Graeff 2006, Enting 2001].
getallen rechts lijnen, kolom 4 op de komma

Tabel 7: Omrekeningstabel opioïdrotatie

Morfine oraal
(mg/24 uur)

Morfine s.c./i.v. (mg/24 uur)

Oxycodon oraal (mg/24 uur)

Oxycodon s.c./i.v. (mg/24 uur)

Fentanyl transdermaal (microg/uur)

Hydromorfon oraal (mg/24 uur)

30

10

15

7,5

12

4

60

20

30

15

25

8

120

40

60

30

50

16

180

60

90

45

75

24

240

80

120

60

100

32

360

120

180

90

150

48

480

160

240

120

200

64

Bron: De Graeff 2006.


Noot 30:Morfinegebruik bij verminderde nierfunctie    terug naar tekst
Wanneer men een patiënt met een bestaande nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) morfine wil geven, moet de dosering worden aangepast om te voorkomen dat morfinemetabolieten (morfine-6-glucuronide) accumuleren in het serum en het cerebrospinale vocht [Launay-Vacher 2005]. Sommigen adviseren om te starten met een kwart van de normale morfinedosering en deze voorzichtig op te bouwen op geleide van klinisch effect en tolerantie [Launay-Vacher 2005]. Andere bronnen adviseren om de startdosering uit te rekenen op basis van de creatinineklaring (zie noot 9 voor de schatting van de creatinineklaring) [Conway 2006, De Graeff 2006].
Geef bij:

Bij urineretentie zullen de wateroplosbare en via de nieren uitgescheiden morfinemetabolieten snel accumuleren, met als gevolg een intoxicatie (die zich kan uiten in sufheid of juist agitatie).

Noot 31:Preventie van bijwerkingen bij opioïdgebruik    terug naar tekst
Om obstipatie te voorkomen is het belangrijk om gelijktijdig te starten met een laxans [De Graeff 2006, Brouwers 1998]. Aan het begin van de behandeling kan bij 15-30% van de patiënten misselijkheid optreden. Het is meestal het gevolg van een gastroparese of van een centrale werking op het braakcentrum in het verlengde merg. Geef in dat geval kortdurend een anti-emeticum erbij (bijvoorbeeld metoclopramide of domperidon). Langdurige combinatie geeft een sterke toename van obstipatie en wordt daarom afgeraden. Overweeg bij aanhoudende misselijkheid of braken een andere toedieningsweg (transdermaal, rectaal of subcutaan) [De Graeff 2006].

Noot 32:Voor uitgebreide richtlijnen wordt verwezen naar het handboek Palliatieve zorg: Richtlijnen voor de praktijk van de Vereniging van Integrale Kankercentra [De Graeff 2006].

Noot 33:De ontstaanswijze van neuropathische pijn is slechts gedeeltelijk opgehelderd. Deze beschrijving is gebaseerd op algemeen geldende inzichten [Bijl 2007, Van Kleef 1999, Vecht 1990a en b, Bowsher 1991, Enting 2000, De Graeff 2006, Labrecque 1994, Geerlings 1997].

Noot 34:Antidepressiva    terug naar tekst

TCA’s
De tricyclische antidepressiva zijn werkzaam gebleken bij een neuropathische pijn met een zeurend, vrij constant karakter, maar ook bij schietende of stekende neuralgieën. In de literatuur wordt vooral de werkzaamheid van amitriptyline beschreven [Jackson 2006, Enting 2000, Geerlings 1997, Hempenstall 2005].
In een Cochrane-review van 25 placebogecontroleerde onderzoeken wees de meerderheid uit dat TCA’s meerwaarde hadden ten opzichte van placebo bij diverse vormen van niet-oncologische neuropathie, terwijl gemiddeld 20% van de patiënten uitviel door bijwerkingen [Saarto 2005]. De gegeven NNT’s waren als volgt: voor amitriptyline 2 (95%-BI 1,7-2,5), voor TCA’s bij diabetische neuropathie 1,3 (95%-BI 1,2-1,5; 5 RCT’s) en bij postherpetische neuralgie 2,2 (95%-BI 1,7-3,1; 3 RCT’s) [Saarto 2005]. Een andere meta-analyse bij postherpetische neuralgie (4 RCT’s, N = 248) gaf een vergelijkbaar NNT voor TCA’s: 2,64 (95%-BI 2,1-3,54) [Hempenstall 2005].
Er is bewijs dat TCA’s niet effectief zijn in hiv-gerelateerde neuropathie [Saarto 2005].
De onderzoeken die de effectiviteit van verschillende TCA’s vergeleken, toonden geen significante verschillen, en dit geldt ook voor de onderzoeken die de effectiviteit van TCA’s vergeleken met die van tramadol, gabapentine en carbamazepine. Een systematisch literatuuroverzicht [McQuay 1996] geeft de volgende resultaten: ongeveer 70% van de patiënten die behandeld werden met TCA’s krijgt een pijnreductie van meer dan 50% vergeleken met placebo. De gegeven NNT’s zijn als volgt: bij diabetische neuropathie 3,0 (95%-BI 2,4-4,0); bij postherpetische neuralgie 2,3 (95%-BI 1,7-3,3); bij aangezichtspijn 2,8 (95%-BI 2,0-4,7). De resultaten van recentere systematische overzichten komen globaal hiermee overeen: de NNT’s zijn bij diabetische neuropathie 3,4 (95%-BI 2,6-4,7) en bij postherpetische neuralgie 2,1 (95%-BI 1,7-3,0) [Alper 2002, Collins 2000].
Een andere systematische review van 3 RCT’s laat voor het verdwijnen of belangrijk reduceren van de pijn bij postherpetische neuralgie met TCA’s (amitriptyline en desipramine) vergeleken met placebo een gepoolde odds-ratio zien van 0,15 [Lancaster 2002].

SSRI’s
SSRI’s zijn veel minder onderzocht dan TCA’s en blijken minder effectief [Jackson 2006, Saarto 2005, Collins 2000, Enting 2000, Sindrup 1999, Mc Quay 1996]. Een systematische review vond geen verschil tussen SSRI’s en placebo [Collins 2000], twee andere reviews vonden voor paroxetine en fluoxetine een NNT van 6,7 (95%-BI 3,4-435!) [Alper 2002, McQuay 1996]. De vier in de eerder genoemde Cochrane-review ingesloten placebogecontroleerde onderzoeken met SSRI’s wezen uit dat SSRI’s effectiever waren dan placebo [Saarto 2005].

Aandachtspunten
De gebruikelijke dosering TCA’s bij neuropathische pijn varieert van 25 tot 150 mg per dag. Het effect begint meestal na 1 week merkbaar te worden. Controleer het bloedbeeld in de eerste 10 behandelweken bij keelpijn en koorts (in verband met het mogelijk optreden van agranulocytose) en controleer regelmatig de bloeddruk. Bouw de dosering geleidelijk af. Bij ouderen heeft nortriptyline de voorkeur, omdat dit middel minder centrale anticholinerge effecten heeft en daardoor het cognitief functioneren minder beïnvloedt dan amitriptyline [Commissie Farmaceutische Hulp 2007].

Conclusie: TCA’s zijn beter onderzocht bij neuropathische pijn dan SSRI’s en dan duloxetine (zie noot 39), en zijn effectiever tegen neuropathische pijn. TCA’s zijn eerste keus bij de behandeling van neuropathische pijn, met uitzondering van trigeminusneuralgie: in dat geval is carbamazepine het middel van eerste keus (zie noot 35).

Noot 35:Anti-epileptica    terug naar tekst

Werkzaamheid
Anti-epileptica zijn in de kliniek vooral werkzaam gebleken bij neuropathische pijn met een schietend en paroxismaal karakter, maar ook bij andere neurogene pijnen. In de literatuur worden carbamazepine, gabapentine, pregabaline, valproïnezuur en fenytoïne als werkzame vertegenwoordigers van deze groep middelen genoemd.
Er is relatief weinig placebogecontroleerd onderzoek gedaan naar de analgetische werkzaamheid van deze middelen. Carbamazepine is het meest onderzocht, al zijn ook hier de onderzochte patiëntenaantallen klein [Wiffen 2005a, Wiffen 2005b, Enting 2000]. Een Cochrane-review van 12 RCT’s (404 patiënten in totaal) concludeert dat carbamazepine bij patiënten met diabetische neuropathie effectiever is dan placebo, beoordeeld naar een door de patiënt aangegeven belangrijke vermindering van de pijnklachten, maar er zijn onvoldoende gegevens om een goede schatting van het NNT te kunnen maken [Wiffen 2005b].
Lamotrigine bleek in een Cochrane-review van 7 RCT’s (502 patiënten) slechts in één van de ingesloten onderzoeken een statistisch significant effect te hebben voor een subgroep van hiv-patiënten met neuropathie (NNT = 4,3; 95%-BI 2,3-37). Het grote BI wijst op een grote onzekerheid in dit onderzoek [Wiffen 2007].
Ook fenytoïne is effectief bij diabetische neuropathische pijn (NNT = 2,1; 95%-BI 1,5-3,6), maar geeft meer bijwerkingen dan carbamazepine [Wiffen 2005a]. Combinatie van de NNT’s van 3 anti-epileptica (gepoold: fenytoïne, carbamazepine en gabapentine) gaf bij diabetische neuropathie een NNT van 2,7 (95%-BI 2,2-3,8) en bij postherpetische neuralgie 3,2 (95%-BI 2,4-5,0) [Collins 2000]. Voor de effectiviteit van gabapentine en pregabaline zie noot 38.

Aandachtspunten
Carbamazepine is wel voor trigeminus- en glossopharyngeusneuralgie geregistreerd, maar niet voor postherpetische neuralgie en diabetische (poly)neuropathie. Fenytoïne en valproïnezuur zijn niet geregistreerd voor de behandeling van neuropathische pijn. Pregabaline en gabapentine zijn wel geregistreerd voor de behandeling van perifere neuropathische pijn.

Conclusie: carbamazepine heeft de voorkeur als een anti-epilepticum bij neuropathische pijn noodzakelijk is.

Noot 36:Opioïden bij neuropathische pijn    terug naar tekst
Een recente Cochrane-review beschrijft vier placebogecontroleerde onderzoeken van tramadolbij neuropathische pijn (diabetische perifere neuropathie, postherpetische neuralgie en polyneuropathie door verschillende oorzaken) [Hollingshead 2006]. Alle onderzoeken toonden een significante pijnreductie; in een meta-analyse van drie ervan (269 patiënten) bleek het NNT om tenminste 50% pijnreductie te bereiken 3,8 (95%-BI 2,8-6,3). Een andere systematische review (N = 108) bij postherpetische neuralgie gaf voor tramadol een NNT van 4,76 te zien (95%-BI 2,61-26,97), maar met een grote spreiding van het betrouwbaarheidsinterval en dus grote onzekerheid [Hempenstall 2005]. Uit een vergelijkend onderzoek van tramadol met clomipramine bleek geen significant verschil in werkzaamheid.
Een andere Cochrane-review beschrijft drie placebogecontroleerde onderzoeken met oxycodon bij neuropathische pijn [Eisenberg 2006]. Twee onderzoeken betroffen patiënten met diabetische perifere neuropathie, één betrof patiënten met postherpetische neuralgie. Oxycodon gaf in alle drie onderzoeken een significante pijnreductie. Een meta-analyse van onderzoeken naar pijnbestrijding bij postherpetische neuralgie (100 patiënten met oxycodon en 111 patiënten met morfine of methadon) toonde een NNT van 2,67 (95%-BI 2,07-3,77) [Hempenstall 2005]. Vergelijkend onderzoek naar de werking van oxycodon en andere middelen bij neuropathische pijn is niet gevonden.

Conclusie: opioïden zijn werkzaam bij neuropathische pijn, maar er is weinig vergelijkend onderzoek met gebruikelijke middelen zoals TCA’s of carbamazepine.

Noot 37:Trigeminusneuralgie    terug naar tekst
Verreweg de meeste onderzoeken naar pijnbestrijding bij trigeminusneuralgie zijn uitgevoerd met carbamazepine, al is de onderbouwing van de effectiviteit niet sterk en hebben nogal wat patiënten last van bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel (zoals sufheid, duizeligheid, visusstoornissen, hoofdpijn, ataxie, moeheid, trage en onduidelijke spraak, dystonie, tremor en psychose), maagdarmstoornissen en allergische huidaandoeningen [Bennetto 2007, Zakrezewska 2006, Watson 2004]. Ten minste 80% van de patiënten met trigeminusneuralgie ondervindt verlichting door carbamazepine [Watson 2004]. Een Cochrane-review van 12 RCT’s met in totaal 404 patiënten met trigeminusneuralgie concludeert dat (beoordeeld naar een door de patiënt aangegeven belangrijke vermindering van de pijnklachten) carbamazepine effectiever is dan placebo (NNT = 1,8; 95%-BI 1,4-2,8) [Wiffen 2005b].

Noot 38:Gabapentine en pregabaline bij neuropathische pijn    terug naar tekst

Gabapentine
Diverse onderzoeken hebben aangetoond dat gabapentine effectief is bij neuropathische pijn. Een Cochrane-review van 15 RCT’s met 1468 patiënten liet voor diabetische neuropathie een NNT zien van 2,9 (95%-BI 2,2-4,3) en voor postherpetische neuralgie een NNT van 3,9 (95%-BI 3-5,7) [Wiffen 2005c]. Het NNT van alle RCT’s met evalueerbare uitkomsten was 4,3 (95%-BI 3,5-5,7). Van de patiënten in de gabapentinegroep gaf 42% een pijnreductie aan van minimaal 50%, tegenover 19% in de placebogroep. In een onderzoek naar gabapentine bij postoperatieve pijn (N = 70) toonde gabapentine echter géén effectiviteit ten opzichte van placebo [Wiffen 2005c]. Een meta-analyse (3 RCT’s, N = 559) van gabapentine bij postherpetische neuralgie berekende een NNT van 4,39 (95%-BI 3,34-6,07) [Hempenstall 2005]. Doseringen moeten opgebouwd worden en vanaf 1800 mg per dag is de werkzaamheid bij diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie aangetoond [Wiffen 2005c].
In één RCT met 25 patiënten is gabapentine vergeleken met amitriptyline bij diabetische perifere neuropathie. De onderzoekers vonden geen significant verschil in werkzaamheid [Morello 1999]. Een placebogecontroleerde RCT (N = 121) vergeleek toevoeging van gabapentine (600 tot 1800 mg per dag) aan opioïden bij patiënten met kanker en pijn die onvoldoende onder controle was met alleen opioïden [Caraceni 2004]. De pijnintensiteit was in de gabapentinegroep (pijnscore 4,6) significant lager dan in de controlegroep (pijnscore 5,4, p = 0,0250).
Een andere RCT (vier crossoverperioden, N = 57) vergeleek de combinatie van morfine en gabapentine met placebo, met monotherapie morfine en met monotherapie gabapentine bij patiënten met diabetische neuropathie of postherpetische neuralgie [Gilron 2005]. De gemiddelde dagelijkse uitgangspijnscore op een schaal van 0 tot 10 (0 = geen pijn, 10 = maximale pijn) was 5,72 en zakte naar 4,49 in de placebogroep, naar 4,15 met gabapentine, naar 3,70 met morfine en naar 3,06 met de combinatie morfine-gabapentine. De combinatie gabapentine-morfine gaf een betere pijnbestrijding bij lagere doseringen dan de enkelvoudige therapie, maar wel meer obstipatie dan de gabapentinemonotherapie en een hogere frequentie van droge mond dan de morfinemonotherapie.

Pregabaline
Pregabaline is onderzocht in kortdurende onderzoeken, vooral bij diabetische neuropathie en bij postherpetische neuralgie, en gaf bij beide indicaties statistisch significante reductie in pijnscores [Dobecki 2006]. In een 5 weken durende placebogecontroleerde RCT (N = 338) bij diabetische neuropathie gaf pregabaline een minimale pijnreductie van 50% bij 46% van 300 mg pregabalinegroep, bij 48% van de 600 mg pregabalinegroep en bij 18% van de placebogroep [Lesser 2004]. In een 8 weken durende placebogecontroleerde RCT (N = 146) bij diabetische neuropathie gaf 40% van de patiënten in de pregabalinegroep een pijnreductie van minimaal 50% aan, tegenover 14,5% in de placebogroep (p = 0,0001) [Sonnett 2006]. En in een 6 weken durende RCT (N = 246) bij diabetische neuropathie met 150 en 600 mg pregabaline per dag gaf 39% van de patiënten in de 600 mg pregabalinegroep een pijnreductie aan van minimaal 50% (p = 0,002); de 150 mg pregabalinegroep gaf geen significante pijnreductie aan [Sonnett 2006].
Een eerder beschreven meta-analyse bij postherpetische neuralgie (3 onderzoeken, N = 411) berekende voor pregabaline een NNT van 4,93 (95%-BI 3,66-7,58) [Hempenstall 2005]. In een ander onderzoek bij postherpetische neuralgie gaf in de pregabalinegroep (300-600 mg per dag, N = 173) 50% een pijnreductie aan van minimaal 50%, in de placebogroep 20% (p = 0,001) [Sonnett 2006]. In een andere RCT (N = 238) waren deze proporties 26% (150 mg pregabaline per dag, p = 0,006) en 28% (300 mg pregabaline per dag, p = 0,003) ten opzichte van 10% in de placebogroep [Sonnett 2006]; en in weer een andere RCT (N = 368) was dit 26,4% (150 mg per dag), 26,5% (300 mg per dag) en 37,5% (600 mg per dag) ten opzichte van 7,5% in de placebogroep (p = 0,001 voor alle vergelijkingen) [Van Seventer 2006].
Pregabaline gaf in een 12 weken durende RCT bij patiënten (N = 137) met centrale neuropathische pijn door ruggenmergbeschadiging een significante verlaging van de pijnscore. In de pregabalinegroep daalde de pijnscore van 6,54 naar 4,62 en in de placebogroep van 6,73 naar 6,27 (p < 0,001) [Siddall 2006].

Conclusie: gabapentine en pregabaline geven ten opzichte van placebo een significante reductie van pijn bij diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie, maar goed opgezet, direct vergelijkend onderzoek met de tot nu toe gebruikelijke geneesmiddelen ontbreekt. Een goed onderbouwd advies voor het gebruik van gabapentine en pregabaline in de eerste lijn kan daarom niet worden geformuleerd.


Noot 39:Duloxetine bij diabetische neuropathie    terug naar tekst
Duloxetineis veel minder onderzocht dan de reeds besproken middelen, en alleen bij diabetische perifere neuropathie. In een 12 weken durende placebogecontroleerde RCT (N = 457) is de effectiviteit van 1 dd 20 mg duloxetine vergeleken met 1 dd 60 mg, 2 dd 60 mg en placebo [Jackson 2006]. Zowel in de groep met 1 dd 60 mg als in de groep met 2 dd 60 mg was de pijnreductie in vergelijking met placebo statistisch significant. Ook in een andere 12 weken durende placebogecontroleerde RCT (N = 348) is de effectiviteit van 1 dd 60 mg en 2 dd 60 mg duloxetine vergeleken met placebo. De onderzoekers vonden geen significante effectiviteitverschillen tussen de duloxetinegroepen; de duloxetinegroepen gaven ten opzichte van de placebogroep wel een statistisch significante verbetering van de primaire effectmaten, maar niet van de totale effectmaat [Raskin 2005]. Een vergelijkbare 12 weken durende RCT (N = 334) toonde evenmin significante verschillen tussen de duloxetinegroepen: bij 1 dd 60 mg een gemiddelde daling in pijnscore van –1,32 (95%-BI –1,95 - –0,69), bij 2 dd 60 mg een daling van –1,44 (95%-BI –2,08 - –0,81) [Wernicke 2006].

Conclusie: er zijn nog weinig gegevens over het pijnbestijdend vermogen van duloxetine bij diabetische perifere neuropathie. Er is geen goed opgezet, direct vergelijkend onderzoek van duloxetine met de tot nu toe gebruikelijke geneesmiddelen gevonden. Een goed onderbouwd advies voor het gebruik van duloxetine in de eerste lijn kan niet worden geformuleerd.

Noot 40:Capsicumcrème    terug naar tekst
De werking van capsicumcrème als lokaal analgeticum is niet opgehelderd. Capsaïcine is het hete bestanddeel van rode peper en wordt (weinig) toegepast bij neuropathische pijn in de vorm van capsicumcrème 0,025-0,075% in lanettecrème FNA. Capsaïcine vermindert de hoeveelheid substance-P in perifere sensorische neuronen. Het stimuleert de doorbloeding van de huid en veroorzaakt roodheid en prikkeling. Het middel moet viermaal daags op de pijnlijke plekken worden ingewreven, waarbij contact met de slijmvliezen moet worden vermeden. Een veel voorkomende bijwerking is een branderig, stekend gevoel en roodheid op de plaats van aanbrengen [Enting 2000, Lancaster 2002]. Het middel is onderzocht bij patiënten met diabetische neuropathie, postherpetische neuropathie en postdissectiepijn.
Een systematische review (6 RCT’s, N = 656) liet zien dat lokale toepassing van 0,075% capsaïcine gedurende 8 weken bij langdurige neuropathische pijn beter hielp dan placebo: relatief voordeel 1,4 (95%-BI 1,2-1,7) met een NNT van 5,7 (95%-BI 4,0-10,0). Drie RCT’s (N = 368) onderzochten de toepassing van capsaïcine gedurende 4 weken bij pijnklachten van het bewegingsapparaat. Hierbij was het relatieve voordeel 1,5 (95%-BI 1,1-2,0) met een NNT van 8,1 (95%-BI 4,6-34). De genoemde bijwerkingen kwamen vaak voor: bij 54% versus 15% in de placebogroepen (NNT = 2,5; 95%-BI 2,1-3,1) [Mason 2004b]. Volgens de auteurs zou uit indirecte vergelijking blijken dat lokale toepassing van NSAID’s effectiever is dan van capsaïnecrème. Een later verschenen systematische review bij postherpetische neuralgie (2 RCT’s, N = 318) berekende voor capsaïnecrème een NNT van 3,26 (95%-BI 2,26-5,85) [Hempenstall 2005].

Conclusie: gezien de ongunstige verhouding tussen effectiviteit en bijwerkingen is de plaats van capsaïcinecrème bij pijnbestrijding zeer beperkt. Bij patiënten met matige tot ernstige chronische pijnklachten die onvoldoende reageren op orale behandeling kan het de moeite waard zijn het middel als adjuvans te proberen.

Noot 41:Verwijzing    terug naar tekst
Er zijn veel nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van neuropathische pijn. Zo nodig kan men overleggen of verwijzen naar bijvoorbeeld een pijnpoli of naar een specialist, bijvoorbeeld een in neuropathische pijn gespecialiseerde anesthesist of, in geval van een palliatieve patiënt, een regionaal palliatief consulent.