Auteur: M.M. Verduijn, H Folmer

INLEIDING

Urticaria (ICPC S98), ook wel 'netelroos' genoemd, wordt gekarakteriseerd door snel opkomende, voorbijgaande, scherp begrensde, erythemateuze zwellingen (kwaddels, galbulten), die in grootte variëren van enkele millimeters tot meerdere centimeters en kunnen samenvloeien tot grotere vlakken. Urticaria geeft meestal (heftige) jeuk; soms zijn de zwellingen pijnlijk en branderig. Gelijktijdig met urticaria kunnen soms ook episoden van angio-oedeem op treden: plotselinge, meer pijnlijke dan jeukende zwelling van diepere weefsels (gelaat, lippen, tong, handen, voeten en genitalia) die 24 tot 72 uur kan aanhouden. Als een zwelling van de mond- en keelholte of het strottenhoofd optreedt, kan dit levensbedreigend zijn.

ACHTERGRONDEN


Epidemiologie
De incidentie van urticaria is 5,2 per 1000 patiënten per jaar (95%-BI 4,6-5,8). In de CMR (1997-2001) werden de laatste jaren 8 nieuwe gevallen van allergische dermatosen per 1000 mannen per jaar en 14 tot 15 per 1000 vrouwen per jaar geregistreerd. Ongeveer de helft hiervan betrof urticaria.
Urticaria komt het vaakst voor bij kinderen tussen de 1 en 4 jaar. Vanaf de leeftijd van 15 jaar komt urticaria ongeveer 2 maal zo vaak voor bij vrouwen dan bij mannen (1).

Pathofysiologie
Bij het ontstaan van urticaria speelt het vrijkomen van histamine en andere vasoactieve mediatoren uit de mestcellen een belangrijke rol. Het basale mechanisme is meestal een direct optredende specifieke IgE-gemedieerde allergische reactie die na 6 tot 9 uur wordt gevolgd door een late allergische reactie. De mestcel kan ook rechtstreeks worden gedestabiliseerd door bepaalde prikkels (zoals door brandnetels, kou, warmte of druk).
Aan angio-oedeem kan eenzelfde proces ten grondslag liggen als aan urticaria (2). Beide kunnen een vroege manifestatie zijn van een anafylactische reactie, dat wil zeggen dat de allergische reactie zich kan uitbreiden naar andere orgaansystemen, zoals de tractus circulatorius, respiratorius en gastro-intestinalis met als belangrijkste verschijnselen bloeddrukdaling, bronchospasme en larynxoedeem. De toegenomen vasodilatatie en vasopermeabiliteit van diepere weefsels kan ook komen door een niet-allergisch mechanisme zoals bijvoorbeeld bij erfelijk angio-oedeem (door een C1-esteraseremmer-tekort of door verminderde activiteit van C1-esteraseremmer) en bij verworven angio-oedeem (bijvoorbeeld door maligniteiten of auto-immuunziekten).

Urticaria wordt ingedeeld in een acute en chronische vorm (3). Acute urticaria komt veel meer voor en treedt vaker op bij personen met een atopische constitutie, chronische urticaria niet.
Een typische acute urticaria ontstaat binnen seconden of minuten, en lokale afwijkingen verdwijnen restloos binnen 2 tot 24 uur, terwijl tegelijk elders op het lichaam nieuwe plekken kunnen ontstaan. Als de oorzaak contact met omgeving is, ontstaan de kwaddels meestal ter plaatse van het contact of de inwerking, maar de plekken kunnen zich verder uitbreiden en ook systemische symptomen zijn mogelijk (4).
Bij chronische urticaria heeft de patiënt langer dan 6 weken last van frequent recidiverende episoden met klachten. De plekken kunnen bij de chronische vorm 4 tot 36 uur blijven bestaan, terwijl elders nieuwe plekken ontstaan.
Het grootste deel van alle urticaria verdwijnt spontaan binnen 3 tot 4 weken. Slechts bij een kleine minderheid van de gevallen van urticaria die in de huisartsenpraktijk worden gezien, is er sprake van chronische urticaria. Bij circa eenderde van de patiënten die met chronische klachten een gespecialiseerde kliniek bezochten, verdwenen de klachten binnen één jaar, bij één op de vier patiënten hielden ze langer dan twee jaar aan (5).
Bij ongeveer de helft van de patiënten met chronische urticaria wordt géén oorzaak gevonden. Chronische urticaria wordt door sommigen als een auto-immuun ziekte beschouwd (6).

Bij de meeste gevallen van (acute) urticaria is de oorzaak niet relevant vanwege het gunstige beloop. Bij ernstige klachten en als de klachten langdurig aanhouden en veel last veroorzaken, kan opsporen en zo mogelijk elimineren van de oorzaak wel relevant zijn. Dat zal echter lang niet altijd mogelijk zijn. De mogelijke oorzaken van urticaria zijn zeer divers (zie tabel 1). Verschillende vormen van urticaria kunnen bij een patiënt naast elkaar vóórkomen en verschillende vormen kunnen elkaar ook afwisselen.
Geneesmiddelen zoals acetylsalicylzuur, andere NSAID’s en RAS-remmers (7)verergeren de klachten bij circa één derde van de patiënten met chronische urticaria. Stress speelt waarschijnlijk een marginale rol maar kan bestaande klachten mogelijk verergeren (8).

Tabel 1 Mogelijke oorzaken van niet-idiopathische urticaria


Aard van de factor

Mogelijke oorzaak

Allergische factoren

geneesmiddelen (9) zoals analgetica, antibiotica, RAS-remmers, producten afgeleid van bloed(bestanddelen) en vaccins
voedingsbestanddelen zoals schaaldieren, vis, tomaten, citrusvruchten, aardbeien, noten, pinda’s, chocolade, eieren, melk, specerijen, alcohol, drop en voedseladditieven (zoals kleurstoffen, conserveermiddelen en smaakversterkers)
inhalatieallergenen (zeer zeldzaam) zoals schimmelsporen, dierlijke huidschilfers, vluchtige oplosmiddelen, formaldehyde, latex en meel
bestanddelen uit cosmetica

Contactfactoren

Brandnetels, kwallen en insectenbeten
chemische / industriële stoffen / metalen zoals latex, nikkel (werkt vaak als contactallergeen)
contact met water (10) (zeer zeldzaam)

Fysische factoren

Dermografie
zonlicht en UV-licht (zie ook FTR dermatitis solaris)
lichamelijke inspanning
druk, warmte, koude

Endogene factoren

auto-immuunaandoeningen zoals SLE, vasculitis, auto-immuun thryreoïditis (11).
virale infecties, chronische infectieziekten (hepatitis, mononucleosis infectiosa, (sub)tropische parasieten) zijn een zeer zelden voorkomende of onzekere oorzaak (Helicobacter pylori) (12).
chronische ontstekingen
hormonale stoornissen of implantaten (zeer zelden)


DIAGNOSTIEK


De anamnese is gericht op differentiëren tussen relatief ‘onschuldige’ en ernstige vormen van urticaria en/of angio-oedeem. Opsporen van het oorzakelijke agens is zelden succesvol en doorgaans niet zinvol vanwege het gunstige beloop. Bij ernstige of bij aanhoudende klachten kan verder onderzoek wel zinvol zijn (zie onderzoek). Hierbij is het van belang te denken aan oorzakelijke factoren zoals beschreven bij de achtergronden. De huisarts vraagt naar (13) ;
- aard en ernst van de klachten (benauwdheid, bleek, klam, neiging tot flauwvallen, jeuk of uitslag, pijn, brandend gevoel of zwelling) en ervaren hinder;
- begeleidende klachten zoals bijvoorbeeld tranende ogen, dikke tong, gezwollen gehemelte, koorts;
- plaats, moment en omstandigheden van ontstaan, beloop van de klachten;
- (bij herhaling) uitlokkende factoren of klachten in het verleden of naaste familie met soortgelijke klachten;
- geneesmiddelgebruik;
- (verandering) in voeding (bestanddelen/additieven);
- beroep en hobby’s.

Onderzoek
Algemeen oriënterend bloedonderzoek wordt bij klachten van urticaria niet aangeraden; alleen bij aanwijzingen voor onderliggende oorzaken of ziektebeelden (zie hiervoor ook LESA Rationeel aanvragen van laboratorium diagnostiek, hoofdstuk ‘overgevoeligheid’ op www.nhg.org) (14). Onderzoek naar voedselallergie wordt alleen aangeraden bij anamnestische aanwijzingen voor een allergie voor voedsel(bestanddelen). (Zie ook de NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid bij zuigelingen op www.nhg.org). Bij het optreden van angio-oedeem kan bepaling van C1-esteraseremmer-activiteit zinvol zijn (15).

FARMACOTHERAPEUTISCHE BEHANDELINGSMOGELIJKHEDEN

BELEID

Preventie / Niet-medicamenteuze adviezen
Adviseer uitlokkende factoren, als die bekend zijn, zoveel mogelijk te vermijden.
Staak bij vermoeden van overgevoeligheid voor een geneesmiddel het betreffende middel (20). Wijs de patiënt erop dat hij overgevoelig is (of kan zijn) voor dat middel, documenteer de overgevoeligheid in het medisch dossier en zorg voor een goede informatieoverdracht aan de apotheek.
Vermijd bij klachten zo veel mogelijk het gebruik van RAS-remmers, acetylsalicylzuur en andere NSAID’s en opioïden omdat deze bestaande klachten kunnen verergeren.

Indifferente therapie
Tegen jeuk, de meest hinderlijke klacht bij urticaria, worden van oudsher wel de volgende middelen toegepast: deppen met een mengsel van water en azijn, met zinkoxideschudsel, met carbomeerwatergel 1% (21)of met levomenthol 1% gel of crème FNA (22). De effectiviteit valt vaak tegen, maar ze kunnen wel indien gewenst als ondersteuning naast een antihistaminicum worden voorgeschreven.

Medicamenteuze therapie
Geef bij klachten (jeuk, uitgebreide eruptie) symptomatische therapie met een antihistaminicum (23). In eerste instantie gaat de voorkeur uit naar een tweede generatie antihistaminicum (zoals cetirizine of loratadine) vanwege de minder sedatieve en anticholinerge bijwerkingen. Pas de dosering bij kinderen aan (zie tabel 2). Staak het antihistaminicum als de klachten verdwenen zijn; zonodig kan het gebruik weer worden hervat.
Spreek af dat de patiënt terugkomt bij onvoldoende effect. Dan kan bij volwassenen verhoging van de dagdosering tot 20 mg in één of twee giften noodzakelijk zijn. Overweeg bij ernstige jeuk (als de slaap wordt verstoord) toevoeging van een sederend antihistaminicum vóór de nacht (zoals dimetindeen of hydroxyzine). Vermijd het gebruik van sederende antihistaminica bij kinderen jonger dan 1 jaar: er zijn aanwijzingen dat deze middelen kunnen leiden tot periodes met ademstilstand tijdens de slaap.

Tabel 2 doseringsvoorbeelden antihistaminica


cetirizine

drank 1 mg/ml;
tab 10mg

leeftijd 2 tot 6 jaar: 2 dd 2,5 ml
leeftijd 6 tot 12 jaar: 2 dd 5 ml of 2 dd ½ tab 10 mg
leeftijd 12 jaar en ouder: 1 dd 1 tab 10mg

loratadine

stroop 1 mg/ml;
tab 10mg

leeftijd 2 tot 12 jaar (of gewicht < 30 kg): 1 dd 5 ml of 1 dd ½ tab 10 mg
leeftijd 2 tot 12 jaar (of gewicht > 30 kg): 1 dd 1 tab 10mg
leeftijd 12 jaar en ouder: 1 dd 1 tab 10mg

dimetindeen

druppelvloeistof 1mg/ml
tab 10, 25mg

leeftijd 1-3 jaar: voor nacht 10-15 druppels
leeftijd 3-12 jaar: voor nacht 15-20 druppels (1 ml is ongeveer 20 druppels= 1 mg)
>12 jaar: voor de nacht 1-2 ml

hydroxyzine

stroop 2 mg/ml;
tab 10, 25mg

leeftijd 2 tot 12 jaar: voor nacht 0,5 mg/kg lichaamsgewicht (max. 2 mg/kg lichaamsgewicht per dag in verschillende doses)
leeftijd 12 jaar en ouder: voor nacht 1 tab 10-25mg (max. 50-100 mg/dag in verschillende doses)


Overweeg bij chronische urticaria zonder aanknopingspunten voor mogelijke oorzaken en een gunstige reactie op antihistaminica het beloop drie maanden af te wachten. Bij de meeste patiënten verdwijnen de symptomen spontaan. Bij een groot aantal patiënten met chronische urticaria is de oorzaak ook na uitgebreid onderzoek niet te vinden en zullen antihistaminica soms langdurig moeten worden gebruikt. Beoordeel de noodzaak van behandeling minimaal elke drie tot zes maanden omdat de ernst van urticaria kan fluctueren en spontaan herstel op elk tijdstip mogelijk is.

Ernstige urticaria
Zie voor levensbedreigende situaties de NHG-Farmacotherapeutische richtlijn ‘Geneesmiddelen in spoedeisende situaties’ (www.nhg.org) (24). Adviseer om patiënten die ooit een anafylactische reactie ontwikkelden of een risico lopen dit te krijgen, noodmedicatie bij zich te dragen, bijvoorbeeld tabletten met een antihistaminicum zoals cetirizine of loratadine en adrenaline in de vorm van een voorgevulde (auto-injectie) pen.
Overweeg bij angio-oedeem of bij aanhoudende ernstige klachten van acute urticaria (ondanks therapie met antihistaminica) verwijzing of geef prednisolon oraal 1dd10-15 mg (bij voorkeur ’s morgens; tot maximaal 30 mg dd bij zeer ernstige klachten) gedurende 7-14 dagen; afbouwen is bij kortdurend gebruik niet nodig (25).

Tabel 3 stappenplan urticaria


SPOED

Geef parenteraal epinefrine en/of clemastine en/of corticosteroïd

Stap 0

Probeer eventueel levomenthol 1% gel of crème FNA

Stap 1

Geef een tweede generatie antihistaminicum (zoals cetirizine of loratadine)

Stap 2

Voeg bij slaapklachten door jeuk een sederend antihistaminicum voor de nacht toe (zoals hydroxyzine)

Stap 3

a. Geef bij volwassenen de dubbele dosering tweede generatie antihistaminicum
b. Geef vooral bij slaapproblemen door jeuk alleen een sederend antihistaminicum in meerdere giften

Stap 4

Geef ’s morgens 10-15 mg prednisolon gedurende 7-14 dagen of verwijs


Verwijzing
Overweeg desgewenst patiënten met chronische urticaria naar een ter zake kundig specialist (dermatoloog of allergoloog) te verwijzen, ter opsporing van mogelijke oorzaken en (preventieve) behandeling. Verwijs voor diagnostiek en een behandelingsadvies patiënten die angio-oedeem of een anafylactische reactie hebben gehad en patiënten met aanhoudende ernstige klachten ondanks gebruik van antihistaminica.
Verwijs patiënten met aanhoudende klachten van angio-oedeem, ondanks medicatie. Bij de behandeling van erfelijk en verworven angio-oedeem (geen allergische mechanisme) spelen antihistaminica géén rol. Bij deficiëntie van C1-esteraseremmer kan behandeling in de tweede lijn mogelijk zijn.

Totstandkoming


Commentaar werd ontvangen van het WINAp, het CVZ en een ter zake kundige dermatoloog.
Vermelding als referent betekent niet dat de referent de Farmacotherapeutische Richtlijn inhoudelijk op elk detail onderschrijft.
In juli 2007 werd de richtlijn becommentarieerd en geautoriseerd door de NHG-Autorisatiecommissie.

De NHG-Farmacotherapeutische Richtlijnen zijn zonder ondersteuning van een werkgroep en na een beperkte commentaarronde tot stand gekomen. Het farmacotherapeutische beleid is zoveel mogelijk gebaseerd op de resultaten van wetenschappelijke onderzoeksartikelen (systematische reviews en RCT’s).

Zie voor de gebruikte literatuur de laatste noot (26)


Noten


Noot 1:De genoemde cijfers zijn gebaseerd op de Tweede Nationale Studie [van der Linden 2004] en op gegevens uit de CMR (continue morbiditeitsregistratie) van 1997-2001 [Van de Lisdonk 2003] .    terug naar tekst

Noot 2:Angio-oedeem (Quincke’s oedeem, angioneurotisch oedeem) manifesteert zich door voorbijgaande zwelling van de diepere dermale en subcutane of submucosale losmazige weefsels. De zwelling kan 24 tot 72 uur aanhouden [Kozel 2004, Kaplan 2002, Wanderer 2000, Leznoff 1998, Zuberbier 2003]. Angio-oedeem kan separaat optreden maar gaat vaak samen met urticaria [Kozel 2004, Kozel 2001, Wanderer 2000]. Het kan levensbedreigend zijn als het gepaard gaat met zwelling van mond- en keelholte of strottenhoofd. Angio-oedeem kan net als urticaria in een acute en een chronische vorm voorkomen. Het wordt pathogenetisch beschouwd als een zelfde proces als urticaria [Kaplan 2002, Wanderer 2000, Rook 1998, Van Vloten 2000]. Angio-oedeem ontstaat ten gevolge van toegenomen vasodilatatie en vasopermeabiliteit in dieper gelegen weefsel.    terug naar tekst

Noot 3:Urticaria wordt ingedeeld in een acute en chronische vorm waarbij meer dan zes weken aanhoudende of recidiverende klachten als arbitraire grens wordt aangehouden [Kozel 2004, Rook 1998, Van Vloten 2000, Wanderer 2000, Leznoff 1998]. Verschillende vormen van urticaria kunnen bij dezelfde patiënt voorkomen. De oorzaak van chronische urticaria is in het algemeen moeilijker te achterhalen dan die van acute urticaria, terwijl het achterhalen van de oorzaak juist bij chronische klachten belangrijk is omdat alleen bij bekende oorzaak een eventuele causale aanpak mogelijk is.
Bij personen met een atopische constitutie komt een acute urticaria-aanval vaker voor. Personen met chronische urticaria hebben net zo vaak een atopische constitutie als personen in de algemene populatie [Zuberbier 2003, Van Vloten 2000, Fitzpatrick 1999].    terug naar tekst

Noot 4:De differentiaal diagnose omvat een breed spectrum van mogelijke aandoeningen. Alleen de lastig te onderscheiden klinische beelden worden hier beschreven.
* Acute urticaria door fysische factoren ontstaat binnen 15 minuten en duurt maximaal 2 uur. Soms treden vertraagde drukurticaria op waarbij een half tot 12 uur na het ontstaan van lokale druk op de huid, op de drukplaats zwellingen ontstaan die 24 tot 72 uur kunnen aanhouden. Dit kan ook optreden rond gewrichten. Gewrichtsontsteking kan in sommige gevallen moeilijk te onderscheiden zijn van vertraagde drukurticaria [Nederlandse Vereniging voor dermatologie en venereologie 2002, Kozel 2004].
* Aan (urticariële) vasculitis of een systemische vasculaire collageenziekte moet worden gedacht als de individuele plekken langer dan 24 uur blijven bestaan (bijvoorbeeld enkele dagen), purpura ontstaan en er een residu van atrofisch, ontkleurde en beschadigde huid achterblijft [Lezznoff 1998, Zuberbier 2003, Gratan 2002]. In geval van vasculitis treden echter vaak ook malaise, koorts en andere systemische symptomen op die normaal gesproken niet samen gaan met urticaria.
* Verder kan nog gedacht worden aan cutane mastocytose (roodbruine papels en urticaria pigmentosa) en beginstadia van erythema pemphigoid of erythema annulare centrifugum [Commissie Aanvullende Diagnostiek 2006].    terug naar tekst

Noot 5:Het overgrote deel van de acute urticaria-klachten verdwijnt spontaan binnen drie tot vier weken [Kozel 2001]. Bij een minderheid van de patiënten met urticaria, kan er sprake zijn van chronische urticaria met recidiverende episoden die langer dan zes weken duren en waarbij bijna dagelijks sprake is van klachten [Kozel 2001]. Er zijn geen gegevens gevonden uit eerstelijns onderzoek. In een derdelijns cohortonderzoek onder 220 patiënten met chronische urticaria en/of angio-oedeem (132 vrouwen, 88 mannen, gemiddelde leeftijd 38 jaar, variërend van 15-79 jaar, minimale follow-up-periode één jaar) verdwenen de klachten met behandeling bij 35% van de patiënten binnen één jaar en bij bijna 30% namen de klachten binnen één jaar af [Kozel 2001]. Bijna de helft van de patiënten met idiopathische urticaria en/of angio-oedeem uit dit cohortonderzoek waren binnen één jaar klachtenvrij en de slechtste prognose hadden patiënten met fysische urticaria: ruim 80% van hen had na één jaar nog klachten [Kozel 2001]. Andere bronnen vermelden dat 25% van de patiënten langer dan twee jaar klachten houdt [Leznoff 1998]. 40-60% van de patiënten hebben chronische idiopathische urticaria: de oorzaak van urticaria blijft onbekend [Kaplan 2002, Kozel 2001, Greaves 1998, Rook 1998, Van Vloten 2000, Fitzpatrick 1999, Trachsel 1999]. De percentages die in verschillende onderzoeken worden gevonden wisselen nogal, waarschijnlijk doordat van verschillende in- en exclusiecriteria gebruik wordt gemaakt [Kozel 2001].    terug naar tekst

Noot 6:Auto-immuunziekten komen vaker voor bij patiënten met chronische urticaria dan in de open populatie [Leznoff 1998]. Ongeveer 60% van de patiënten met chronische urticaria heeft circulerende autoantilichamen tegen de IgE-receptor van mestcellen [Leznoff 1998, Gratan 2002]. Ook de synthese van histamine-releasing factors, andere cytokinen, geactiveerde T-cellen, monocyten en basofielen zorgt voor een in elkaar grijpend en steeds veranderend proces van mestcel proliferatie en toename inflammatoire cellen.    terug naar tekst

Noot 7:Angio-oedeem is een bekende bijwerking van RAS-remmers. Er lijkt geen relatie met geslacht, leeftijd of dosis te zijn, mogelijk wel met ras, met name het negroïde ras. De periode tussen start met RAS-remmer en het ontstaan van klachten van angio-oedeem varieert van 24 uur tot enkele jaren, 60% van de gevallen treedt in eerste week na start op. De symptomen ontwikkelen zich meestal binnen enkele uren. De klachten kunnen spontaan verdwijnen en later weer terug keren onder continuering van de RAS-remmer. Na staken van de RAS-remmer verdwijnt de zwelling in het algemeen binnen enkele uren tot dagen. In de literatuur worden patiënten beschreven die zowel op ACE-remmers als op Angiotensine II-antagonisten angio-oedeem ontwikkelden [Fuchs 2004, Rijnsoever 1999]. Als ACE-remmers bij het optreden van angio-oedeem worden vervangen door Angiotensine II-antagonisten is dat dus niet zonder risico (www.lareb.nl angio-oedeem).    terug naar tekst

Noot 8:Stress en voedsel(bestanddelen) spelen waarschijnlijk slechts een marginale rol [Kaplan 2002, Leznoff 1998], maar kunnen de klachten wel verergeren of bij combinatie van factoren, uitlokken [Kozel 2001].    terug naar tekst
In een tweedelijnsonderzoek bleken acetylsalicylzuur en NSAID’s de urticaria-klachten te versterken bij circa één derde deel van de patiënten met chronische urticaria [Grattan 2002].

Noot 9:Geneesmiddelen die verantwoordelijk kunnen zijn voor urticaria en/of angio-oedeem zijn antibiotica (vooral penicillinen en sulfonamiden zoals in cotrimoxazol), analgetica (salicylaten en andere NSAID’s, opioïden inclusief de zwak werkende opioïden), RAS-remmers en producten afgeleid van bloed (bestanddelen) en monoclonale antilichamen. Minder vaak zijn lokale anesthetica, hypnotica, anti-epileptica, OAC’s, , ß-blokkers, methotrexaat, röntgencontrastmiddelen en slechts zeer zelden antihistaminica de oorzaak [Kozel 2004, Grattan 2002, Commissie Aanvullende Diagnostiek 2006].
In een systematische review onder 3374 patiënten met chronische urticaria was bij 148 patiënten (4,4%) een geneesmiddel de oorzaak van het optreden van urticaria en/of angio-oedeem, bij 87 van deze 148 patiënten (59%) ging het om analgetica [Kozel 2004].
Na inname van acetylsalicylzuur en andere NSAID’s zijn ernstige urticariële reacties, angio-oedeem en anafylaxie beschreven. Hierbij kan het analgeticum de enige oorzaak zijn, maar NSAID’s blijken ook als cofactor op te kunnen treden bij urticaria die wordt uitgelokt door bijv. voedsel of lichamelijke inspanning. Daarnaast kunnen zij ook bestaande chronische urticaria verergeren [Mastalerz 2005].    terug naar tekst

Noot 10:Water zelf zou niet de oorzaak zijn maar door contact met water zou een wateroplosbaar allergeen vanuit het stratum corneum vrijkomen. Na diffusie in de dermis zorgt dit voor het optreden van urticaria [Zuberbier 2003]. Urticaria door contact met water zou vaker bij vrouwen dan bij mannen voorkomen.    terug naar tekst

Noot 11:Urticaria kan ook optreden als begeleidend symptoom bij auto-immuunziekten zoals SLE, vasculitis, auto-immuun thryreoïditis, M. Sjögren, hyperthyreoïdie, juveniele RA en andere auto-immuunziekten [Commissie Aanvullende Diagnostiek 2006]. In een prospectieve case-control studie werd de frequentie vergeleken van aanwezigheid van thyroïd autoantilichamen bij 45 patiënten met chronische urticaria met die bij 30 gezonde vrijwilligers. Ook werd de frequentie van chronische urticaria bij 32 patiënten met schildklieraandoeningen en thyroïd autoantilichamen vergeleken met die bij 22 patiënten met schildklieraandoeningen zonder thyroïd autoantilichamen. De frequentie van de aanwezigheid van thyroïd autoantilichamen was significant hoger bij patiënten met chronische urticaria dan bij gezonde vrijwilligers (26,7% vs 3,3%; p<0,01). Alle patiënten met thyroïd autoantilichamen hadden normale waarden van schildklierhormonen. De frequentie van chronische urticaria verschilde niet significant in de groep patiënten met schildklieraandoeningen met en zonder thyroïd autoantilichamen (12,5% vs. 9,1% p=0,7) [Verneuil 2004]. Dit onderzoek vond een significante associatie tussen chronische urticaria en auto-immuun thryreoïditis.    terug naar tekst

Noot 12:Infecties (hepatitis B, mononucleosis infectiosa of een parasitaire infectie - ascariasis) zijn zeer zelden een oorzaak van urticaria [Kaplan 2002, Kozel 2004, Commissie Aanvullende Diagnostiek 2006]. Als mogelijke oorzaak van urticaria wordt wel eens een infectie met Helicobacter pylori beschreven, maar in de meeste gecontroleerde prospectieve onderzoeken kon geen relatie worden vastgesteld [Kozel 2004, Hook-Nikanne 2000, Dauden 2000, Schnyder 1999].
De meeste onderzoeken gaan echter uit van kleine patiëntenaantallen [Schnyder 1999, Dauden 2000] en regelmatig zou een inadequate eradicatietherapie zijn toegepast. Onderzoeken waarin de associatie tussen urticaria en infectie met H. pylori wordt bevestigd, zouden hogere eradicatiepercentages tonen en vaker gebruik maken van tripeltherapie bestaande uit een protonpompremmer, amoxicilline en claritromycine dan onderzoeken die geen relatie vinden. Deze laatste onderzoeken zouden vaker een therapie gebruiken met metronidazol [Hook-Nikanne 2000] terwijl er sprake is van een toenemende resistentie van H. pylori voor metronidazol [Wedi 2002].
Conclusie: De associatie tussen infectie met H. pylori en het optreden van chronische urticaria is onzeker, maar voor enkele patiënten met chronische urticaria zou eradicatie van H. pylori mogelijk de klachten kunnen verminderen. [Wedi 2002].    terug naar tekst

Noot 13:De oorzaak kan met deze aanknopingspunten mogelijk worden opgespoord. Bij begeleidende klachten kan men denken aan loopneus, tranende ogen, heesheid, dikke tong, gezwollen gehemelte, benauwdheid en flauwvallen en bij uitlokkende factoren aan insectensteken, temperatuurswisseling, transpiratie, stress, zon, warmte, kou of druk, strakke kleding, voedsel, bij inspanning of tijdens maken van röntgenfoto met contrastvloeistof (zeer zelden). Denk bij het navragen van de gebruikte medicatie ook aan niet-recept-middelen en OAC tijdens of voorafgaand aan de (toename van) klachten.    terug naar tekst

Noot 14:In een prospectief onderzoek worden de voordelen van routinematig uitvoeren van uitgebreid laboratoriumonderzoek geëvalueerd. Lab-onderzoek dat niet gebaseerd is op aanknopingspunten uit de anamnese blijkt niet bij te dragen aan opsporing van onderliggende oorzaken van chronische urticaria [Kozel 1998, Kozel 2001, Commissie Aanvullende Diagnostiek 2006]. Alleen bij aanwijzingen voor een specifieke oorzaak kan dit zinvol zijn [zie hiervoor ook LESA Rationeel aanvragen van laboratorium diagnostiek hoofdstuk ‘overgevoeligheid’; Rook 1998, Mekkes 1998, Trachsel 1999, Kozel 1998].
Sensibilisatie voor voedselallergenen betreft meestal voedingseiwitten, bijvoorbeeld in melk, ei, vis, noten, pinda of soja maar ook fruit, alcohol en bestanddelen van voedingsmiddelen kunnen urticaria veroorzaken. Aantonen kan bij milde klachten met behulp van eliminatie-provocatie-test. De test wordt niet verricht bij patiënten die eerder ernstige reacties, zoals angio-oedeem of een anafylactische shock, hebben ontwikkeld (zie NHG-Standaard Voedselovergevoeligheid bij zuigelingen). Overweeg om bij ernstige klachten te verwijzen voor aanvullende diagnostiek.    terug naar tekst

Noot 15:Bepaal bij een verlaagde activiteit van C1-esteraseremmer tevens de concentratie van C4 (=substraat van C1-esterase). Als deze ook verlaagd is kan vervolgens de C1q-concentratie bepaald worden om te differentiëren tussen de verworven (verlaagde concentratie C1q) of de aangeboren vorm (normale concentratie C1q) van angio-oedeem. Bij de verworven vorm zijn tevens autoantistoffen tegen C1-esteraseremmer aantoonbaar. (www.lareb.nl; angio-oedeem).    terug naar tekst

Noot 16:Terfenadine en astemizol kunnen bij overdosering, bij leverfunctiestoornissen en bij gelijktijdig systemisch gebruik van stoffen die de leveroxidatie sterk remmen (CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, erytromycine, maar ook grapefruitsap) ernstige, soms levensbedreigende hartritmestoornissen (waaronder ‘torsade de pointes’) en een verlenging van het QT-interval veroorzaken [Simons 2004, Commissie Farmaceutische Hulp 2007, KoninklijkeNederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2006, Pinto 1999]. Daarom wordt het gebruik van terfenadine en astemizol afgeraden. Ook van sommige andere ‘niet’-sederende antihistaminica zijn bij het Nederlands Bijwerkingencentrum LAREB hartritmestoornissen gemeld. Meldingsbias ten gevolge van publicaties over hartritmestoornissen geassocieerd met het gebruik van niet-sederende antihistaminica speelt hierbij waarschijnlijk een rol [De Bruin 2002]. De potentie van deze andere niet-sederende antihistaminica om hartritmestoornissen of verlenging van QT-interval te veroorzaken, is slechts een fractie van die van terfenadine en astemizol [Simons 2004].    terug naar tekst

Noot 17:H2-RECEPTORANTAGONISTEN
Ongeveer 85% van de histaminereceptoren in de huid zijn van H1-type, ongeveer 15% van het H2-type [Kaplan 2002]. Door toevoeging van een H2-receptorantagonist aan een maximale dosering antihistaminicum (=H1-receptorantagonist) zou theoretisch gezien een sterkere remming op kunnen treden van een histaminegeïnduceerde reactie. Bij sommige patiënten met chronische urticaria geeft de combinatie van een antihistaminicum met een H2 – receptorantagonist zoals cimetidine of ranitidine een kleine extra vermindering van de klachten, maar de klinische relevantie is onduidelijk [Simons 2004, Kaplan 2002, Simons 2002, Grattan 2002, Wanderer 2000]. In het verleden zijn kleine dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de combinatie dexchloorfeniramine en cimetidine [Bleehen 1987] en de combinatie terfenadine (60 mg 2dd) en ranitidine (150 mg 2dd) [Paul 1986] is onderzocht. De patiënten die naast een antihistaminicum een H2-receptorantagonist gebruikten hadden iets minder jeuk mar de klinische relevantie hiervan is niet aangetoond. Een proefbehandeling van 3 tot 4 weken waarin een H2 - receptorantagonist toegevoegd wordt aan een antihistaminicum zou in individuele situaties overwogen kunnen worden bij patiënten die onvoldoende verbetering ervaren van een antihistaminicum. H2-receptorantagonisten zijn echter niet geregistreerd voor gebruik bij (chronische) urticaria, het betreft hier dus off-label gebruik waarvoor richtlijnen gelden (zie hiervoor de Aanbevelingen voor het off label voorschrijven van geneesmiddelen, gepubliceerd op de website van het NHG: www.nhg.org).    terug naar tekst

Noot 18:MONTELUKAST
Toevoeging van de leucotrieenantagonist montelukast aan het antihistaminicum desloratadine gaf geen klinisch significante verbetering van klachten van chronische urticaria [Simons 2004, Di Lorenzo 2004, Nettis 2004]. Monotherapie montelukast was minder werkzaam dan monotherapie desloratadine [Di Lorenzo 2004]. Er zijn geen duidelijke aanwijzingen dat toevoeging van leucotrieenantagonisten aan een therapie met antihistaminicum en een H2-receptorantagonist een additioneel effect heeft bij chronische urticaria [Kaplan 2002, Kozel 2004]. Er is géén onderzoek gevonden bij acute urticaria. Montelukast zou mogelijk wel enig gunstig effect hebben bij de behandeling van patiënten met een intolerantie voor voedseladditieven, maar ook dit is nog onzeker [Kozel 2004]. Montelukast is niet geregistreerd voor de behandeling van urticaria en gebruik bij urticaria wordt niet aangeraden.    terug naar tekst

Noot 19:EXPERIMENTELE THERAPIE (is alleen onderzocht bij patiënten met chronische urticaria).
Ciclosporine is alleen bij kleine patiëntenaantallen (n=20-40) onderzocht bij chronische urticaria bij patiënten met ernstige chronische urticaria gedurende minimaal 6 maanden, die niet reageert op antihistaminica (al dan niet in combinatie met een H2-receptorantagonist) en waarbij kortdurend oraal gebruik van corticosteroïden slechts gedeeltelijke verbetering van klachten geeft, gevolgd door onmiddellijke verergering bij het stoppen van corticosteroïd, [Gioacchino 2003, Grattan 2000]. Ciclosporine 1 dd 2,5 tot 3 mg/kg lichaamsgewicht blijkt effectief en zou corticosteroïd-sparend zijn. Een dosering van 6 mg/kg lichaamsgewicht zou meer effectief zijn maar ook te veel ernstige bijwerkingen geven zodat het bij chronische urticaria noodzakelijke langdurige gebruik van deze dosering dan niet mogelijk is [Kaplan 2002]. Bovendien is er een risico op rebound-urticaria bij staken van ciclosporine [Kozel 2004]. Regelmatige controle van bloeddruk en nierfunctie is noodzakelijk tijdens gebruik van ciclosporine.
Oraal gebruik van tacrolimus (0,05-0,2 mg/kg /dag in 2 doses) zou goede resultaten geven bij patiënten met chronische urticaria die voor de behandeling van hun klachten orale corticosteroïden nodig hadden. Monitoring van nier- en leverfunctie is noodzakelijk [Kozel 2004].
Hydroxychloroquine als toevoeging aan de bestaande standaardbehandeling (antihistaminica, corticosteroïden, H2-receptorantagonisten) is gedurende 12 weken onderzocht in gerandomiseerd dubbelblinde opzet bij 21 patiënten (gemiddelde leeftijd 38,2 met idiopathische chronische urticaria. Toevoeging van hydrochloroquine toonde een statistisch significant verschil op een ‘kwaliteit van leven-schaal’ [Reeves 2004]. De klinische relevantie is nog onduidelijk. Langdurig gebruik van hydrochloroquine geeft waarschijnlijk minder bijwerkingen dan langdurig gebruik van corticosteroïden, maar meer onderzoek is nodig voor een goed onderbouwd advies voor de toepassing van hydrochloroquine bij chronische urticaria.
Het gebruik van sulfasalazine bij chronische urticaria wordt alleen beschreven in case-reports, net als dapson. Dubbelblinde onderzoeken met een groter patiëntenaantal ontbreken [Kaplan 2002, Kozel 2004, Zuberbier 2003, Grattan 2002].
Immunoglobuline intraveneus wordt in een klein onderzoek (n=10) als effectief bij patiënten met chronische urticaria (die niet op conventionele therapie reageert) beschreven, maar bevestigend onderzoek ontbreekt en het positieve effect houdt slechts kort aan zodat maandelijks gebruik mogelijk noodzakelijk is [O’Donnell 1998, Kozel 2004, Grattan 2002].
Samenvattend zijn er mogelijk een aantal positieve ontwikkelingen voor patiënten met aanhoudende ernstige klachten van chronische urticaria ondanks gebruik van antihistaminica. Deze middelen zijn (nog) niet uitgebreid onderzocht bij (chronische) urticaria en zijn niet geregistreerd voor gebruik bij (chronische) urticaria. Gebruik van deze middelen in de eerste lijn wordt daarom niet geadviseerd.    terug naar tekst

Noot 20:Staak indien mogelijk verdachte medicatie (de-challenge). Overweeg zo mogelijk een herstart (re-challenge) van de verdachte medicatie als de klachten verdwenen zijn, ter bevestiging van de oorzaak. Informeer desgewenst het Nederlands bijwerkingen centrum LAREB (www.lareb.nl) en documenteer in geval van overgevoeligheid op de juiste wijze in het elektronisch medisch dossier. Zorg voor een duidelijke informatieoverdracht aan zowel de patiënt als de apotheek.    terug naar tekst

Noot 21:Een indifferente crème of smeersel kan verzachtend werken, bijvoorbeeld (vaseline)cetomacrogolcrème, koelzalf (unguentum leniens) of (vaseline)lanettecrème. (zie hiervoor de NHG-Standaard Constitutioneel eczeem www.nhg.org). Zinkoxide (bestanddeel van lotio alba = zinkoxideschudsel) werkt indrogend en is effectief vergeleken met placebo [Godfrey 2001]. Zinkoxide kan echter bijwerkingen geven zoals een brandend gevoel en jeuk. Bovendien is toepassing van zinkoxide in het gezicht om cosmetische redenen veelal niet aanvaardbaar.
1% Carbomeerwatergel FNA werkt ook indrogend en zou een alternatief kunnen zijn [KoninklijkeNederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2006].    terug naar tekst

Noot 22:Tegen de jeuk worden van oudsher wel de volgende middelen toegepast: deppen met een oplossing van water en azijn, 1% levomentholgel of crème FNA [Grattan 2002]. Naar de effectiviteit hiervan bij urticaria is geen onderzoek gevonden. Levomenthol heeft een verkoelend en daardoor jeukstillend effect maar is niet geregistreerd als middel tegen jeuk, wel als wrijfmiddel bij spierpijn en verkoudheid. Gebruik van producten met (levo)menthol in de omgeving van neus of mond wordt afgeraden bij een leeftijd < 2 jaar; hierbij kan een collaps optreden [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie. 2006, Commissie voor Farmaceutische Hulp 2007].    terug naar tekst

Noot 23:ANTIHISTAMINICA
Werkzaamheid Mizolastine, (des)loratadine, (levo)cetirizine, fexofenadine en oxatomide zijn in kortdurende RCT’s (4-6 weken) onderzocht bij chronische urticaria [Nettis 2006, Ring 2001, Nelson 2000, La Rosa 2001, Leynadier 2000, Dubertret 1999, Finn 1999]. Er is géén onderzoek gevonden bij acute urticaria. De onderzochte patiëntenaantallen variëren van ongeveer 60 tot ruim 400 patiënten. In het algemeen reageert ongeveer twee derde van de patiënten met gedeeltelijke of volledige respons op een antihistaminicum. De beoordeling van de werkzaamheid wordt bemoeilijkt doordat urticaria spontaan kunnen verdwijnen, een hoge placeborespons hebben en onderzoek dat de effecten van antihistaminica op lange termijn onderzoekt, ontbreekt [Soter 1990, Van Vloten 2000, Kennard 1991, Dubertret 1999]. Bovendien zijn resultaten van verschillende onderzoeken moeilijk te vergelijken omdat er vaak verschillende onderzoekspopulaties (patiënten met chronische urticaria of een mengvorm van acute en/of chronische urticaria of fysische urticaria), onderzoekscondities en effectiviteitsmaten worden gebruikt. Er zijn géén belangrijke klinische verschillen in effectiviteit tussen de diverse onderzochte middelen. Veel van de oudere antihistaminica zijn niet optimaal onderzocht met behulp van gerandomiseerd dubbelblind onderzoek en lange-termijn onderzoek naar veiligheid ontbreekt [Simons 2004, Kozel 2004, Kaplan 2002]. Het advies om bij onvoldoende effect de dagdosering te verdubbelen in één of twee giften [Wanderer 2000, Zuberbier 2003, Grattan 2002, Kozel 2004] of om voor ’s morgens een niet-sederend antihistaminicum voor te schrijven en ’s avonds een sederend antihistaminicum [Grattan 2002] berust op ervaring en is niet onderzocht in gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek.
Bijwerkingen Er zijn geen klinisch relevante verschillen tussen de verschillende orale niet-sederende antihistaminica, met uitzondering van terfenadine en astemizol die hartritmestoornissen kunnen veroorzaken (zie noot 25). Orale antihistaminica worden in het algemeen goed verdragen. De eerste generatie zogenoemde ‘klassieke’ antihistaminica (zoals hydroxyzine) dringen door in het centraal zenuwstelsel en werken sederend. Soms komen ook na gebruik van niet-sederende antihistaminica klachten over slaperigheid voor. ‘Klassieke’ antihistaminica kunnen de muscarine- en alfa-adrenergereceptoren blokkeren en kunnen daardoor een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval veroorzaken [Simons 2002]. Zeer zeldzaam is het optreden van een ‘fixed drug eruption’, fotosensitiviteit, koorts en verhoging van leverenzymen en hepatitis en agranulocytosis door antihistaminica [Simons 2004, Commissie Farmaceutische Hulp 2007, KoninklijkeNederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2006].
Interacties Cetirizine en fexofenadine worden niet door cytochroom P450-enzymen gemetaboliseerd; cetirizine wordt voornamelijk ongemetaboliseerd met de urine uitgescheiden, fexofenadine met de feces [Simons 2004]. Dit kan bij co-medicatie een voordeel zijn.
Zwangerschap en lactatie Bij gebruik tijdens zwangerschap en lactatie gelden beperkingen. Antihistaminica zijn in dierproeven in zeer hoge doses teratogeen gebleken. Bij zwangere vrouwen is een aantal oudere antihistaminica veel gebruikt. Bij dexchloorfeniramine, dimetindeen, clemastine en mebhydroline is géén verhoogd risico op aangeboren afwijkingen waargenomen. Overweeg een van deze antihistaminica in zo’n laag mogelijke dosering als gebruik door een zwangere of borstvoedende vrouw noodzakelijk is. Via de borstvoeding kunnen bij langerdurend gebruik sedatie, paradoxale onrust of anticholinerge effecten bij de zuigeling optreden [De Gier 2006, Commissie Farmaceutische Hulp 2007, KoninklijkeNederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2006].
Conclusie Er is geen overtuigend bewijs dat het ene antihistaminicum bij de behandeling van urticaria effectiever of veiliger zou zijn dan de andere (met uitzondering van terfenadine en astemizol die worden afgeraden). Gebruiksgemak en prijs kunnen worden meegenomen in de keuze, maar zijn persoonlijk of aan verandering onderhevig. In deze richtlijn worden als voorbeeld de antihistaminica genoemd waar de meeste ervaring mee opgedaan is. Blijft een gunstige reactie op het ene antihistaminicum uit, of treedt een ongewenste bijwerking of interactie op dan kan men een ander middel proberen. Individuele verschillen op patiëntniveau zijn mogelijk.    terug naar tekst

Noot 24:In levensbedreigende situaties, bijvoorbeeld tijdens een angio-oedeemaanval van tong of keelholte of bij een anafylactische reactie, is injectie van epinefrine (bij traag opkomende symptomen intramusculair, maar bij de eerste minuten van de anafylactische reactie is vaak sprake van verwijding van huidvaten, zodat dan subcutane toediening nuttig kan zijn) en/of clemastine (langzaam intraveneus) noodzakelijk. Ter voorkoming van een late allergische reactie kunnen systemische corticosteroïden worden gegeven. Zie hiervoor de NHG-Farmacotherapeutische richtlijn ‘Geneesmiddelen in spoedeisende situaties’ (www.nhg.org). Clemastine is het enige antihistaminicum (naast promethazine) dat in injectievloeistof verkrijgbaar is. Het werkt zwak sederend en anticholinerg en heeft in de orale vorm geen voorkeur vanwege de beschikbaarheid van niet-sederende antihistaminica.
Er zijn kant en klare voorgevulde pennen met epinefrine beschikbaar voor volwassenen en kinderen, die na instructie ook geschikt is voor intramusculair gebruik door leken, en door patiënten met eerdere levensbedreigende klachten in voorraad kunnen worden gehouden [Kozel 2004]. Bij patiënten die een ernstige systemische reactie bij urticaria hebben gehad of met een risico op een anafylactische reactie dienen ter preventie epinefrine in een voorgevulde (auto-injectie) pen bij zich te dragen.    terug naar tekst

Noot 25:ORALE CORTICOSTEROÏDEN
In ernstige gevallen van chronische urticaria of angio-oedeem kan orale toediening van corticosteroïden worden overwogen (prednisolon 10-15 mg eenmaal daags ’s ochtends, max. 30 mg bij zeer ernstige klachten) [Kozel 2004, Leznoff 1998, Greaves 1995]. Andere overzichtsartikelen vermelden een startdosering van 15 tot 20 mg per dag en het advies om deze dosering afhankelijk van het klinisch beeld elke drie weken met 2,5 tot 5 mg af te bouwen en na vier tot vijf maanden te stoppen met corticosteroïdgebruik [Kaplan 2002].
Als voldoende controle van de klachten zonder langdurig gebruik van corticosteroïden niet mogelijk is kan het corticosteroïd om de dag worden gegeven, maar dit zal slechts zelden noodzakelijk zijn [Kozel 2004, Kaplan 2002]. Episodes met ernstige angio-oedeem kunnen worden behandeld met één of twee doses 40 tot 60 mg prednisolon [Kaplan 2002]. Goede onderbouwing voor deze adviezen is niet voorhanden. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid en lange termijn effecten van corticosteroïden bij urticaria. Controleer bij langdurig gebruik van corticosteroïden de patiënt nauwkeurig op het ontstaan van bijwerkingen door corticosteroïden. Voor preventieve therapie om maagschade te voorkomen wordt verwezen naar NHG-Standaard Maagklachten; om negatieve effecten op botstofwisseling te voorkómen wordt verwezen naar NHG-Standaard Osteoporose (www.nhg.org). Overweeg bij langdurig gebruik van corticosteroïden jaarlijkse verwijzing naar een oogarts (cataract, glaucoom) [Kaplan 2002]. Onderzoek naar de meest effectieve dosering van corticosteroïden met de minste kans op bijwerkingen bij ernstige chronische urticaria ontbreekt, net als onderzoek naar de combinatie met andere therapieën [Kaplan 2002]. Onderzoek naar dermatologische toepassing van corticosteroïden bij chronische urticaria is niet gevonden [Leznoff 1998].    terug naar tekst

Literatuur    terug naar tekst